An improved synthetic strategy for the multigram-scale synthesis of the PLK1 inhibitor plogosertib
本論文は、反応条件および精製戦略の改善によりカラムクロマトグラフィーと加圧水素化を排除することで、PLK1阻害剤であるプロゴセルチブのマルチグラムスケールでの製造に向けた、最適化されたクロマトグラフィーフリーかつ収束的な合成経路を提示し、42.4%の全収率および99.9%の純度を達成したものである。
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がんとは、細胞が自らの増殖を制御する能力を失い、本来停止すべき時に止まることなく際限なく分裂してしまうことで発生することがよくあります。この制御不能な分裂を止めるために、科学者たちは、細胞が遺伝物質を複製し分離するために使用する特定の仕組みを遮断する方法を模索しています。その仕組みの一つに、PLK1と呼ばれるタンパク質があります。これは細胞分裂における「現場監督」のような役割を果たし、細胞が二つに分かれる前に染色体が正しく分類されることを確実にします。このタンパク質が過剰に活性化すると（多くの種類の癌で頻繁に見られる現象です）、腫瘍の成長と転移を助けてしまいます。このため、研究者たちはPLK1をブロックし、細胞の分裂プロセスに対して実質的な「一時停止」の標識を立てるような薬を設計することに長年取り組んできました。プロゴセルチブ（plogosertib）として知られるこのような薬剤の一つは、進行した固形癌やリンパ腫の治療に関する初期の臨床試験において有望な結果を示していますが、広範な試験や治療のために十分な量の製造を行うことが、製造上の困難な課題となっています。
困難の原因は、薬のデザインにあるのではなく、その組み立て方にあります。プロゴセルチブのような複雑な分子を作成することは、精巧な家具を組み立てる作業に似ています。もし指示書が非効率であったり、危険な道具を必要としたりする場合、そのプロセスは大規模生産のためにスケールアップするにはコストがかかりすぎ、リスクが高くなってしまいます。開発企業による特許に記載されているプロゴセルチブの元の製造法は、大規模製造には問題のある数ステップに依存していました。あるステップでは、高圧下で非常に反応性の高い金属触媒を使用する必要があり、このセットアップは、事故を防ぐための専門的で高価な設備と厳格な安全対策を必要とします。また別のステップでは、わずかに異なる二つのバージョンの分子の混合物が生成されるため、有用なバージョンと不要なバージョンを分離するための、手間のかかる無駄の多い精製プロセスが必要でした。最後に、薬の二つの主要部分を結合させるステップは、最終製品の洗浄を困難にする高価な化学物質に依存していました。
瀋陽薬科大学と遼寧科技学院の研究チームは、この薬を構築するための指示書を書き換え、より安全でクリーン、かつ効率的な経路を創出しました。元の、回り道をするようなルートに従う代わりに、彼らは分子の二つの主要な半分を別々に構築し、最後にそれらを結合させるという設計変更を行いました。この新しい戦略は、危険な高圧装置を完全に回避します。元の方法では高圧水素ガスを使用していた最初の工程において、研究者たちは、通常の圧力下でも安全に機能し、かつ同等の効果を発揮する一般的な化学物質の混合物を使用する方法を見つけ出しました。この変更だけで、重大な安全上のリスクを取り除き、大量生産への障壁を下げることができます。
チームはまた、望ましくない分子の混合物の問題も解決しました。元のプロセスでは、不要なバージョンを取り除くのが困難であったため、収率が低く、材料の無駄が生じていました。新しい戦略では、この混同を引き起こす化学基をより早い段階で導入することで、研究者が望ましいバージョンを不要なものからより早期に分離できるようにしました。彼らは、不要なバージョンがある特定の溶媒に容易に溶ける一方で、望ましいバージョンは溶けないことを発見しました。この混合物をその溶媒で洗浄するだけで、複雑で高価な精製カラムを用いることなく、不純物を濾過することができました。この「スラリー」技術は、大規模な実施が容易な単純な物理的分離であり、回収できる有用な材料の量を劇的に向上させました。
最後に、研究者たちは、薬の二つの半分を結合させるために使用されていた高価な化学物質を、より単純な方法に置き換えました。高価なカップリング剤を使用する代わりに、二つのピースが自然に組み合わさるよう、穏やかな酸を使用しました。この変更は、原料のコストを削減しただけでなく、最終的な洗浄プロセスをも簡素化しました。各ステップを体系的にテストし洗練させることで、チームは99.9パーセントの純度でプロゴセルチブを製造することに成功しました。基本的な出発原料から始まる全工程の総効率は42.4パーセントとなり、これまでの試みと比較して大幅な改善が見られました。この成果は、操作の順序を再考し、より穏やかで実用的な化学反応を選択することで、複雑な抗がん剤をより身近で信頼できるものにできることを示しています。
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