Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
DIAL अध्ययन, जो कि एक रैंडमाइज्ड फेज़ 2 ट्रायल है, ने पाया कि रिलैप्स्ड/रिफ्रैक्टरी एग्रेसिव बी-सेल नॉन-हॉजकिन लिंफोमा वाले रोगियों में निवोलुमैब के साथ CD27 एगोनिस्ट वर्लीलुमैब को जोड़ने से निवोलुमैब मोनोथेरेपी की तुलना में रिस्पॉन्स रेट या सुरक्षा परिणामों में कोई सुधार नहीं हुआ।
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कैंसर अनियंत्रित विकास की एक बीमारी है, लेकिन शरीर के पास एक शक्तिशाली आंतरिक रक्षा प्रणाली है जिसे इसे रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है: प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम)। एक स्वस्थ अवस्था में, प्रतिरक्षा कोशिकाएं शरीर में गश्त करती हैं, असामान्य कोशिकाओं को पहचानती हैं और उन्हें ट्यूमर बनने से पहले ही नष्ट कर देती हैं। हालांकि, कुछ कैंसर, विशेष रूप से रक्त कैंसर के आक्रामक रूप जिन्हें लिम्फोमा कहा जाता है, इन प्रतिरक्षा प्रहरियों को छिपाने या उन्हें निष्क्रिय करने का तरीका सीख चुके हैं। इससे निपटने के लिए, वैज्ञानिकों ने इम्यूनोथेरेपी नामक दवाएं विकसित की हैं। इन दवाओं का एक प्रमुख वर्ग उन "ब्रेक" को हटाने का काम करता है जिनका उपयोग कैंसर कोशिकाएं प्रतिरक्षा हमलों को रोकने के लिए करती हैं, जिससे प्रभावी रूप से शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली जागृत हो जाती है। दूसरा दृष्टिकोण प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर विशिष्ट रिसेप्टर्स को उत्तेजित करने के लिए एंटीबॉडी का उपयोग करना है, जो एक 'एक्सेलेरेटर' (गैस पेडल) की तरह कार्य करता है ताकि उन्हें अधिक आक्रामक रूप से बढ़ने और हमला करने के लिए प्रोत्साहित किया जा सके। जबकि इन उपचारों ने कई कैंसरों के लिए देखभाल में क्रांति ला दी है, बी-सेल लिम्फोमा के इलाज में उनकी सफलता मिली-जुली रही है। वे रोगी जिन्होंने पहले ही मानक कीमोथेरेपी और यहां तक कि उन्नत सेल थेरेपी का भी प्रयास किया है, अक्सर एक निराशाजनक स्थिति का सामना करते हैं, जिससे डॉक्टर और शोधकर्ता जीवन बचाने के लिए इन प्रतिरक्षा-बढ़ाने वाले उपकरणों को संयोजित करने के नए तरीकों की तलाश कर रहे हैं।
DIAL अध्ययन में, संयुक्त राज्य अमेरिका के प्रमुख चिकित्सा केंद्रों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने रिलेप्स्ड या रिफ्रैक्टरी एग्रेसिव बी-सेल लिम्फोमा वाले रोगियों के लिए एक विशिष्ट संयोजन रणनीति का परीक्षण किया। ये वे रोगी हैं जिनका कैंसर वापस आ गया है या कम से कम दो पिछले मानक उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया करने में विफल रहा है। शोधकर्ताओं ने दो दवाओं पर ध्यान केंद्रित किया: निवोलुमैब (Nivolumab), जो प्रतिरक्षा प्रणाली के ब्रेक को हटाता है, और वारलीलुमैब (Varlilumab), जो CD27 रिसेप्टर नामक प्रतिरक्षा प्रणाली के एक अलग हिस्से के लिए एक उत्तेजक के रूप में कार्य करता है। तर्क यह था कि दोनों दवाओं को एक साथ उपयोग करने से एक शक्तिशाली तालमेल (सिनर्जी) पैदा हो सकता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली को कई कोणों से जगाया जा सके ताकि कैंसर की रक्षा प्रणाली को पार किया जा सके। अध्ययन में 54 वयस्क रोगियों को नामांकित किया गया और उन्हें यादृच्छिक रूप से या तो अकेले निवोलुमैब या निवोलुमैब और वारलीलुमैब के संयोजन को प्राप्त करने के लिए आवंटित किया गया। लक्ष्य यह देखना था कि क्या दूसरी दवा जोड़ने से पहली दवा के अकेले उपयोग की तुलना में कैंसर के सिकुड़ने या गायब होने की संभावना में सुधार होता है।
परीक्षण के परिणाम स्पष्ट थे और दुर्भाग्य से, उन्होंने उस प्रारंभिक आशा का समर्थन नहीं किया कि संयोजन श्रेष्ठ होगा। 51 रोगियों में से, जिन्होंने निर्धारित उपचार प्राप्त किया था, केवल छह ने 'ऑब्जेक्टिव रिस्पांस' (वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया) प्राप्त किया, जिसका अर्थ है कि उनके ट्यूमर काफी सिकुड़ गए या गायब हो गए। यह समग्र प्रतिक्रिया दर केवल 12 प्रतिशत थी। जब शोधकर्ताओं ने आंकड़ों का विश्लेषण किया, तो उन्होंने पाया कि निवोलुमैब अकेले प्राप्त करने वाले समूह के 16 प्रतिशत रोगियों ने उपचार के प्रति प्रतिक्रिया दी, जबकि संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वालों में केवल 7.6 प्रतिशत ने प्रतिक्रिया दी। दोनों समूहों के बीच का अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था, जो यह दर्शाता है कि वारलीलुमैब जोड़ने से परिणाम में सुधार नहीं हुआ। इसके अलावा, जो कुछ रोगी बीमारी बढ़ने के बाद एकल-दवा समूह से संयोजन समूह में स्थानांतरित हुए, उन्होंने दूसरी दवा के जुड़ने के बाद कोई प्रतिक्रिया नहीं दी। अध्ययन में उन रोगियों को भी देखा गया जिन्होंने पहले CAR-T सेल थेरेपी प्राप्त की थी, जो एक अत्यधिक उन्नत उपचार है जहां रोगी की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैंसर से लड़ने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया जाता है। इस उपसमूह में भी, प्रतिक्रिया दर कम रही, जिसमें एकल दवा और संयोजन प्राप्त करने वालों के बीच कोई सार्थक अंतर नहीं देखा गया।
बेहतर प्रभावशीलता की कमी के अलावा, शोधकर्ताओं ने संयोजन की सुरक्षा की भी जांच की। उन्होंने पाया कि दोनों समूहों के बीच दुष्प्रभावों की दर समान थी। अध्ययन के दोनों समूहों में लगभग तीन-चौथाई रोगियों में गंभीर प्रतिकूल घटनाएं हुईं, और उपचार से संबंधित कोई मृत्यु नहीं हुई। इसने पुष्टि की कि वारलीलुमैब जोड़ने से उपचार अधिक खतरनाक नहीं हुआ, लेकिन इसका मतलब यह भी था कि संयोजन ने उत्तरजीविता (सर्वाइवल) या रोग नियंत्रण के मामले में कोई लाभ नहीं दिया। रोगियों के बिना बीमारी बढ़े, उसका औसत समय (मेडियन टाइम) लगभग दो से तीन महीने था, और नियंत्रण समूह के लिए औसत समग्र उत्तरजीविता सात महीने से कम और संयोजन समूह के लिए चार महीने से कम थी, जिनमें कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। शोधकर्ताओं ने उपचार के प्रति प्रतिक्रिया का अनुमान लगाने के लिए जैविक सुराग खोजने हेतु ट्यूमर ऊतक और रक्त के नमूनों का भी विश्लेषण करने का प्रयास किया। हालांकि, इन खोजपूर्ण विश्लेषणों में ऐसी कोई विशिष्ट आनुवंशिक या प्रतिरक्षा विशेषता नहीं मिल सकी जो यह समझा सके कि क्यों कुछ रोगियों ने प्रतिक्रिया दी जबकि अधिकांश ने नहीं।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि रिलेप्स्ड या रिफ्रैक्टरी एग्रेसिव बी-सेल लिम्फोमा वाले रोगियों के लिए, निवोलुमैब में वारलीलुमैब जोड़ने से परिणामों में सुधार नहीं होता है। संयोजन सुरक्षित था लेकिन अप्रभावी था, जो एकल दवा की तुलना में कोई लाभ नहीं देता है। यह निष्कर्ष इस विचार को पुष्ट करता है कि केवल दो अलग-अलग प्रकार की प्रतिरक्षा-बढ़ाने वाली दवाओं को एक के ऊपर एक रखना इन आक्रामक लिम्फोमाओं द्वारा प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के जटिल तरीकों को पार करने के लिए पर्याप्त नहीं है। यह परिणाम इस बात को भी रेखांकित करता है कि इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटिटर, चाहे वे अकेले उपयोग किए जाएं या संयोजन में, इस विशिष्ट रोगी आबादी के लिए एक विश्वसनीय बचाव चिकित्सा (रेस्क्यू थेरेपी) नहीं हैं, विशेष रूप से तब जब वे पहले ही CAR-T सेल थेरेपी जैसे उन्नत उपचारों में विफल हो चुके हों। हालांकि कुछ रोगियों ने टिकाऊ प्रतिक्रिया (ड्यूरेबल रिस्पांस) अनुभव की, लेकिन शोधकर्ता यह निर्धारित नहीं कर सके कि वे रोगी कौन थे या उन्होंने प्रतिक्रिया क्यों दी, जिससे भविष्य के उपचारों के लिए सही उम्मीदवारों का चयन करने के तरीके को समझने में एक महत्वपूर्ण अंतराल रह गया। यह अध्ययन चिकित्सा अनुसंधान के लिए एक आवश्यक कदम है, जो एक आशाजनक दिखने वाले संयोजन को खारिज करता है और इन कठिन-से-इलाज वाले कैंसरों के लिए भविष्य के उपचारों का मार्गदर्शन करने हेतु नई रणनीतियों और बेहतर बायोमार्कर की तत्काल आवश्यकता को उजागर करता है।
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