Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
Lo studio DIAL, un trial di fase 2 randomizzato, ha rilevato che l'aggiunta dell'agonista CD27 varlilumab al nivolumab non ha migliorato i tassi di risposta o gli esiti di sicurezza rispetto alla monoterapia con nivolumab in pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo a cellule B recidivante/refrattario.
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Il cancro è una malattia caratterizzata da una crescita incontrollata, ma il corpo possiede un potente sistema di difesa interno progettato per fermarlo: il sistema immunitario. In uno stato di salute, le cellule immunitarie pattugliano il corpo, riconoscendo e distruggendo le cellule anormali prima che possano formare tumori. Tuttavia, alcuni tipi di cancro, in particolare forme aggressive di cancro del sangue note come linfomi, hanno imparato a nascondersi o a spegnere queste sentinelle immunitarie. Per combattere, gli scienziati hanno sviluppato farmaci chiamati immunoterapie. Una classe importante di questi farmaci funziona rimuovendo i "freni" che le cellule cancerose usano per bloccare gli attacchi immunitari, risvegliando efficacementamente le difese del corpo. Un altro approccio prevede l'uso di anticorpi per stimolare specifici recettori sulle cellule immunitarie, agendo come un acceleratore per incoraggiarle a moltiplicarsi e attaccare con più vigore. Sebbene questi trattamenti abbiano rivoluzionato la cura di molti tipi di cancro, il loro successo nel trattamento dell'aggressivo linfoma a cellule B è stato contrastante. I pazienti che hanno già tentato la chemioterapia standard e persino terapie cellulari avanzate affrontano spesso un futuro cupo, lasciando medici e ricercatori alla ricerca di nuovi modi per combinare questi strumenti di potenziamento immunitario per salvare vite.
Nello studio DIAL, un team di ricercatori provenienti dai principali centri medici degli Stati Uniti ha testato una specifica strategia combinata per pazienti con linfoma aggressivo a cellule B recidivante o refrattario. Si tratta di pazienti il cui cancro è tornato o non ha risposto ad almeno due precedenti linee di trattamento standard. I ricercatori si sono concentrati su due farmaci: il Nivolumab, che rimuove i freni sul sistema immunitario, e il Varlilumab, che agisce come uno stimolatore per una parte diversa del sistema immunitario chiamata recettore CD27. La logica era che l'uso di entrambi i farmaci insieme potesse creare una potente sinergia, risvegliando il sistema immunitario da più angolazioni per superare le difese del cancro. Lo studio ha arruolato 54 pazienti adulti e li ha assegnati casualmente a ricevere Nivolumab da solo o la combinazione di Nivolumab e Varlilumab. L'obiettivo era vedere se l'aggiunta del secondo farmaco migliorasse le probabilità che il cancro si rimpicciolisse o scomparisse rispetto all'uso del primo farmaco da solo.
I risultati della sperimentazione sono stati chiari e, purtroppo, non hanno supportato la speranza iniziale che la combinazione fosse superiore. Su 51 pazienti che hanno ricevuto il trattamento assegnato, solo sei hanno ottenuto una risposta obiettiva, il che significa che i loro tumori si sono ridotti significativamente o sono scomparsi. Questo tasso di risposta complessiva era solo del 12 percento. Quando i ricercatori hanno analizzato i numeri nel dettaglio, hanno scoperto che il 16 percento dei pazienti nel gruppo che riceveva solo Nivolumab ha risposto al trattamento, mentre solo il 7,6 percento di quelli che ricevevano la terapia combinata ha risposto. La differenza tra i due gruppi non era statisticamente significativa, indicando che l'aggiunta di Varlilumab non ha migliorato l'esito. Inoltre, i pochi pazienti che sono passati dal gruppo a singolo farmaco al gruppo di combinazione dopo la progressione della malattia non hanno risposto all'aggiunta del secondo farmaco. Lo studio ha anche esaminato i pazienti che avevano precedentemente ricevuto la terapia con cellule CAR-T, un trattamento altamente avanzato in cui le cellule immunitarie del paziente vengono modificate geneticamente per combattere il cancro. Anche in questo sottogruppo, i tassi di risposta sono rimasti bassi, senza alcuna differenza significativa tra coloro che hanno ricevuto il singolo farmaco e quelli che hanno ricevuto la combinazione.
Oltre alla mancanza di un miglioramento dell'efficacia, i ricercatori hanno esaminato la sicurezza della combinazione. Hanno scoperto che il tasso di effetti collaterali era simile tra i due gruppi. Eventi avversi gravi si sono verificati in circa tre quarti dei pazienti in entrambi i bracci dello studio e non ci sono stati decessi correlati al trattamento. Ciò ha confermato che l'aggiunta di Varlilumab non ha reso il trattamento più pericoloso, ma ha anche significato che la combinazione non offriva alcun vantaggio in termini di sopravvivenza o controllo della malattia. Il tempo mediano di sopravvivenza senza che la malattia peggiorasse è stato di circa due o tre mesi, e la sopravvivenza globale mediana è stata inferiore a sette mesi per il gruppo di controllo e inferiore a quattro mesi per il gruppo di combinazione, senza differenze significative tra loro. I ricercatori hanno anche tentato di analizzare campioni di tessuto tumorale e di sangue per trovare indizi biologici in grado di predire chi avrebbe risposto al trattamento. Tuttavia, queste analisi esplorative non sono riuscite a identificare caratteristiche genetiche o immunitarie specifiche che potessero spiegare perché pochi pazienti rispondessero mentre la maggior parte no.
Lo studio conclude che, per i pazienti con linfoma aggressivo a cellule B recidivante o refrattario, l'aggiunta di Varlilumab al Nivolumab non migliora gli esiti. La combinazione è stata sicura ma inefficace, offrendo nessun vantaggio rispetto al singolo farmaco. Questo risultato suggerisce che semplicemente accumulare due diversi tipi di farmaci di potenziamento immunitario non è sufficiente per superare i complessi modi in cui questi linfomi aggressivi eludono il sistema immunitario. I risultati rafforzano l'idea che gli inibitori dei checkpoint immunitari, che siano usati da soli o in combinazione, non siano una terapia di salvataggio affidabile per questa specifica popolazione di pazienti, specialmente dopo che hanno già fallito altri trattamenti avanzati come la terapia con cellule CAR-T. Sebbene un piccolo numero di pazienti abbia sperimentato risposte durature, i ricercatori non sono stati in grado di determinare chi fossero quei pazienti o perché avessero risposto, lasciando una lacuna critica nella comprensione di come selezionare i candidati giusti per questo tipo di terapia. Lo studio rappresenta un passo necessario nella ricerca medica, escludendo una combinazione che suona promettente e sottolineando l'urgenza di nuove strategie e di migliori biomarcatori per guidare i futuri trattamenti per questi tumori difficili da trattare.
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