Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
El estudio DIAL, un ensayo aleatorizado de fase 2, encontró que la adición del agonista de CD27 varlilumab al nivolumab no mejoró las tasas de respuesta ni los resultados de seguridad en comparación con la monoterapia con nivolumab en pacientes con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída o refractario.
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El cáncer es una enfermedad de crecimiento descontrolado, pero el cuerpo posee un poderoso sistema de defensa interno diseñado para detenerlo: el sistema inmunológico. En un estado saludable, las células inmunitarias patrullan el cuerpo, reconociendo y destruyendo células anormales antes de que puedan formar tumores. Sin embargo, algunos cánceres, particularmente formas agresivas de cáncer de la sangre conocidas como linfomas, han aprendido a esconderse o a desactivar estos centinelas inmunológicos. Para contraatacar, los científicos han desarrollado fármacos llamados inmunoterapias. Una clase importante de estos fármacos funciona eliminando los "frenos" que las células cancerosas utilizan para detener los ataques inmunitarios, despertando efectivamente las propias defensas del cuerpo. Otro enfoque consiste en utilizar anticuerpos para estimular receptores específicos en las células inmunitarias, actuando como un acelerador para alentarlas a multiplicarse y atacar con más vigor. Si bien estos tratamientos han revolucionado la atención para muchos tipos de cáncer, su éxito en el tratamiento del linfoma agresivo de células B ha sido mixto. Los pacientes que ya han probado la quimioterapia estándar e incluso terapias celulares avanzadas a menudo se enfrentan a un panorama sombrío, lo que deja a los médicos e investigadores buscando nuevas formas de combinar estas herramientas de potenciación inmunitaria para salvar vidas.
En el estudio DIAL, un equipo de investigadores de importantes centros médicos de los Estados Unidos probó una estrategia de combinación específica para pacientes con linfoma agresivo de células B en recaída o refractario. Estos son pacientes cuyo cáncer ha regresado o no ha respondido al menos a dos líneas previas de tratamiento estándar. Los investigadores se centraron en dos fármacos: Nivolumab, que elimina los frenos del sistema inmunológico, y Varlilumab, que actúa como un estimulante para una parte diferente del sistema inmunológico llamada receptor CD27. La lógica era que el uso de ambos fármacos juntos podría crear una sinergia poderosa, despertando al sistema inmunológico desde múltiples ángulos para superar las defensas del cáncer. El estudio inscribió a 54 pacientes adultos y los asignó aleatoriamente para recibir Nivolumab solo o la combinación de Nivolumab y Varlilumab. El objetivo era ver si la adición del segundo fármaco mejoraba las posibilidades de que el cáncer se redujera o desapareciera en comparación con el uso del primer fármaco por sí solo.
Los resultados del ensayo fueron claros y, desafortunadamente, no respaldaron la esperanza inicial de que la combinación fuera superior. De los 51 pacientes que recibieron el tratamiento asignado, solo seis lograron una respuesta objetiva, lo que significa que sus tumores se redujeron significamente o desaparecieron. Esta tasa de respuesta global fue de apenas un 12 por ciento. Cuando los investigadores desglosaron las cifras, encontraron que el 16 por ciento de los pacientes en el grupo que recibió Nivolumab solo respondieron al tratamiento, mientras que solo el 7,6 por ciento de aquellos que recibieron la terapia de combinación respondieron. La diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa, lo que indica que la adición de Varlilumab no mejoró el resultado. Además, los pocos pacientes que cambiaron del grupo de un solo fármaco al grupo de combinación después de la progresión de su enfermedad no respondieron a la adición del segundo fármaco. El estudio también analizó a pacientes que habían recibido previamente terapia de células CAR-T, un tratamiento altamente avanzado donde las propias células de un paciente son modificadas genéticamente para combatir el cáncer. Incluso en este subgrupo, las tasas de respuesta siguieron siendo bajas, sin diferencias significativas entre quienes recibieron el fármaco único y quienes recibieron la combinación.
Más allá de la falta de mejora en la eficacia, los investigadores también examinaron la seguridad de la combinación. Encontraron que la tasa de efectos secundarios fue similar entre los dos grupos. Los eventos adversos graves ocurrieron en aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes en ambos brazos del estudio, y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Esto confirmó que la adición de Varlilumab no hizo que el tratamiento fuera más peligroso, pero también significó que la combinación no ofreció ningún beneficio en términos de supervivencia o control de la enfermedad. La mediana de tiempo que los pacientes sobrevivieron sin que su enfermedad empeorara fue de aproximadamente dos a tres meses, y la mediana de supervivencia global fue de menos de siete meses para el grupo de control y de menos de cuatro meses para el grupo de combinación, sin diferencias significativas entre ellos. Los investigadores también intentaron analizar muestras de tejido tumoral y de sangre para encontrar pistas biológicas que pudieran predecir quién respondería al tratamiento. Sin embargo, estos análisis exploratorios no lograron identificar ninguna característica genética o inmunitaria específica que pudiera explicar por qué unos pocos pacientes respondieron mientras que la mayoría no lo hizo.
El estudio concluye que, para pacientes con linfoma agresivo de células B en recaída o refractario, añadir Varlilumab a Nivolumab no mejora los resultados. La combinación fue segura pero ineficaz, y no ofreció ventaja sobre el fármaco único. Este hallazgo sugiere que simplemente apilar dos tipos diferentes de fármacos de potenciación inmunitaria no es suficiente para superar las complejas formas en que estos linfomas agresivos evaden el sistema inmunológico. Los resultados refuerzan la idea de que los inhibidores de puntos de control inmunitario, ya sea usados solos o en combinación, no son una terapia de rescate fiable para esta población específica de pacientes, especialmente después de haber fallado a otros tratamientos avanzados como la terapia de células CAR-T. Aunque un pequeño número de pacientes experimentó respuestas duraderas, los investigadores no pudieron determinar quiénes eran esos pacientes ni por qué respondieron, dejando una brecha crítica en la comprensión de cómo seleccionar a los candidatos adecuados para este tipo de terapia. El estudio constituye un paso necesario en la investigación médica, descartando una combinación que parecía prometedora y resaltando la urgente necesidad de nuevas estrategias y mejores biomarcadores para guiar los tratamientos futuros para estos cánceres difíciles de tratar.
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