Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
DIAL研究是一项随机、2期临床试验，结果显示，在复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，将CD27激动剂varlilumab联合纳武利单抗（nivolumab）使用，与纳武利单抗单药治疗相比，并未提高缓解率或安全性结果。
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癌症是一种不受控制的生长疾病，但人体拥有一种旨在阻止它的强大内部防御系统：免疫系统。在健康状态下，免疫细胞在体内巡逻，识别并摧毁异常细胞，防止其形成肿瘤。然而，某些癌症，特别是被称为淋巴瘤的侵略性血液癌症，已经学会了如何隐藏或关闭这些免疫哨兵。为了反击，科学家们开发了被称为免疫疗法的药物。其中一类主要的药物通过移除癌细胞用来阻止免疫攻击的“刹车”，从而有效地唤醒人体自身的防御机制。另一种方法是利用抗体来刺激免疫细胞上的特定受体，就像踩下“油门”一样，鼓励它们进行更多繁殖并更猛烈地攻击。虽然这些治疗方法彻底改变了许多癌症的护理方式，但在治疗侵略性B细胞淋야瘤方面的成功却褒贬不一。那些已经尝试过标准化学疗法甚至先进细胞疗法的患者往往面临严峻的前景，这使得医生和研究人员不断寻找新的方法，将这些增强免疫的工具结合起来以挽救生命。
在DIAL研究中，来自美国主要医疗中心的科研团队针对复发或难治性侵略性B细胞淋巴瘤患者测试了一种特定的联合策略。这些患者的癌症已经复发，或者对至少两线之前的标准治疗方案无效。研究人员重点关注了两种药物：一种是移除免疫系统“刹车”的尼伏单抗（Nivolumab），另一种是作为不同部分——即CD27受体——的刺激剂的伐利鲁单抗（Varlilumab）。其逻辑在于，同时使用这两种药物可能会产生强大的协同作用，从多个角度唤醒免疫系统，以克服癌症的防御。该研究招募了54名成年患者，并将他们随机分配到接受单独使用尼伏单抗组或尼伏单抗联合伐利鲁单抗组。其目标是观察添加第二种药物是否能比仅使用第一种药物提高癌症缩小或消失的机会。
试验结果非常明确，遗憾的是，并未支持最初关于联合疗法会更优越的希望。在接受指定治疗的51名患者中，只有6人实现了客观缓解，这意味着他们的肿瘤显著缩小或消失了。这一总反应率仅为12%。当研究人员对数据进行细分时发现，在单独使用尼伏单抗组中，有16%的患者对治疗产生了反应，而接受联合治疗的患者反应率仅为7.6%。两组之间的差异在统计学上并不显著，表明添加伐利鲁单抗并未改善结果。此外，那些在疾病进展后从单药组转到联合治疗组的少数患者，并未因添加第二种药物而产生反应。研究还观察了此前接受过CAR-T细胞疗法的患者，这是一种高度先进的疗法，通过对患者自身的免疫细胞进行基因改造来对抗癌症。即使是在这个亚组中，反应率仍然很低，在接受单药治疗与接受联合治疗的患者之间没有发现有意义的差异。
除了缺乏提升有效性的问题外，研究人员还检查了联合疗法的安全性。他们发现两组之间的副作用发生率相似。大约四分之三的患者在两组中都出现了严重不良事件，且没有发生与治疗相关的死亡。这证实了添加伐利鲁单抗并未使治疗变得更危险，但也意味着联合疗法在生存期或疾病控制方面没有提供任何益处。患者在疾病未恶化情况下的中位生存期约为两到三个月，而对照组的中位总生存期不足七个月，联合组不足四个月，两者之间没有显著差异。研究人员还试图分析肿瘤组织和血液样本，以寻找能够预测谁会对治疗产生反应的生物学线索。然而，这些探索性分析未能识别出任何特定的遗传或免疫特征，来解释为什么少数患者产生了反应而大多数人却没有。
研究结论认为，对于复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者，添加伐利鲁单抗并不能改善预后。这种联合疗法是安全但无效的，与单药治疗相比没有优势。这一发现表明，仅仅堆叠两种不同类型的免疫增强药物，不足以克服这些侵略性淋巴瘤逃避免疫系统的复杂方式。结果强化了这样一个观点：免疫检查点抑制剂，无论是单独使用还是联合使用，对于这类特定患者群体都不是可靠的挽救疗法，尤其是当他们已经对CAR-T细胞等其他先进疗法失效时。虽然少数患者经历了持久的缓解，但研究人员无法确定这些患者是谁以及他们为何产生反应，这在如何为这类疗法选择合适的候选人方面留下了关键性的认知空白。这项研究是医学研究中必要的一步，它排除了一种听起来很有前景的组合，并强调了迫切需要新的策略和更好的生物标志物来指导针对这些难治性癌症的未来治疗。
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