Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
O estudo DIAL, um ensaio de fase 2 randomizado, descobriu que a adição do agonista de CD27 varlilumabe ao nivolumabe não melhorou as taxas de resposta ou os desfechos de segurança em comparação com a monoterapia com nivolumabe em pacientes com linfoma não Hodgkin agressivo de células B recidivado/refratário.
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O câncer é uma doença de crescimento descontrolado, mas o corpo possui um poderoso sistema de defesa interno projetado para detê-lo: o sistema imunológico. Em um estado saudável, as células imunológicas patrulham o corpo, reconhecendo e destruindo células anormais antes que possam formar tumores. No entanto, alguns cânceres, particularmente formas agressivas de câncer hematológico conhecidas como linfomas, aprenderam a se esconder ou a desligar esses sentinelas imunológicos. Para revidar, cientistas desenvolveram drogas chamadas imunoterapias. Uma classe importante dessas drogas funciona removendo os "freios" que as células cancerígenas usam para interromper os ataques imunológicos, efetivamente despertando as próprias defesas do corpo. Outra abordagem envolve o uso de anticorpos para estimular receptores específicos nas células imunológicas, agindo como um acelerador para encorajá-las a se multiplicar e atacar com mais vigor. Embora esses tratamentos tenham revolucionado o cuidado para muitos cânceres, seu sucesso no tratamento do linfoma de células B agressivo tem sido misto. Pacientes que já tentaram a quimioterapia padrão e até terapias celulares avançadas frequentemente enfrentam um prognóstico sombrio, deixando médicos e pesquisadores em busca de novas maneiras de combinar essas ferramentas de reforço imunológico para salvar vidas.
No estudo DIAL, uma equipe de pesquisadores de grandes centros médicos nos Estadosos Unidos testou uma estratégia de combinação específica para pacientes com linfoma de células B agressivo, recidivante ou refratário. Estes são pacientes cujo câncer retornou ou não respondeu a pelo menos duas linhas anteriores de tratamento padrão. Os pesquisadores focaram em duas drogas: Nivolumabe, que remove os freios no sistema imunológico, e Varlilumabe, que atua como um estimulante para uma parte diferente do sistema imunológico chamada receptor CD27. A lógica era que o uso de ambas as drogas juntas poderia criar uma sinergia poderosa, despertando o sistema imunológico por múltiplos ângulos para superar as defesas do câncer. O estudo inscreveu 54 pacientes adultos e os designou aleatoriamente para receber ou Nivolumabe isoladamente ou a combinação de Nivolumabe e Varlilumabe. O objetivo era ver se a adição da segunda droga melhorava as chances de o câncer diminuir ou desaparecer em comparação ao uso da primeira droga sozinha.
Os resultados do ensaio foram claros e, infelizmente, não apoiaram a esperança inicial de que a combinação seria superior. Dos 51 pacientes que receberam o tratamento designado, apenas seis alcançaram uma resposta objetiva, o que significa que seus tumores diminuíram significamente ou desapareceram. Esta taxa de resposta global foi de apenas 12 por cento. Quando os pesquisadores analisaram os números detalhadamente, descobriram que 16 por cento dos pacientes no grupo que recebeu Nivolumabe sozinho responderam ao tratamento, enquanto apenas 7,6 por cento daqueles que receberam a terapia de combinação responderam. A diferença entre os dois grupos não foi estatisticamente significativa, indicando que a adição de Varlilumabe não melhorou o desfecho. Além disso, os poucos pacientes que mudaram do grupo de droga única para o grupo de combinação após a progressão da doença não responderam à adição da segunda droga. O estudo também observou pacientes que haviam recebido anteriormente a terapia de células CAR-T, um tratamento altamente avançado onde as próprias células do paciente são geneticamente modificadas para combater o câncer. Mesmo neste subgrupo, as taxas de resposta permaneceram baixas, sem diferença significativa entre aqueles que receberam a droga única e aqueles que receberam a combinação.
Além da falta de eficácia aprimorada, os pesquisadores também examinaram a segurança da combinação. Eles descobriram que a taxa de efeitos colaterais foi semelhante entre os dois grupos. Eventos adversos graves ocorreram em cerca de três quartos dos pacientes em ambos os braços do estudo, e não houve mortes relacionadas ao tratamento. Isso confirmou que a adição de Varlilumabe não tornou o tratamento mais perigoso, mas também significou que a combinação não ofereceu benefícios em termos de sobrevivência ou controle da doença. A mediana de tempo que os pacientes sobreviveram sem que a doença progredisse foi de aproximadamente dois a três meses, e a sobrevida global mediana foi de menos de sete meses para o grupo controle e menos de quatro meses para o grupo de combinação, sem diferença significativa entre eles. Os pesquisadores também tentaram analisar amostras de tecido tumoral e de sangue para encontrar pistas biológicas que pudessem prever quem responderia ao tratamento. No entanto, essas análises exploratórias não conseguiram identificar quaisquer características genéticas ou imunológicas específicas que pudessem explicar por que alguns pacientes responderam enquanto a maioria não.
O estudo conclui que, para pacientes com linfoma de células B agressivo, recidivante ou refratário, a adição de Varlilumabe ao Nivolumabe não melhora os desfechos. A combinação foi segura, mas ineficaz, não oferecendo vantagem sobre a droga única. Este achado sugere que simplesmente acumular dois tipos diferentes de drogas de reforço imunológico não é suficiente para superar as formas complexas pelas quais esses linfomas agressivos evadem o sistema imunológico. Os resultados reforçam a ideia de que os inibidores de checkpoint imunológico, sejam usados sozinhos ou em combinação, não são uma terapia de resgate confiável para esta população específica de pacientes, especialmente após terem falhado em outros tratamentos avançados como a terapia de células CAR-T. Embora um pequeno número de pacientes tenha apresentado respostas duradouras, os pesquisadores não puderam determinar quem eram esses pacientes ou por que responderam, deixando uma lacuna crítica na compreensão de como selecionar os candidatos certos para este tipo de terapia. O estudo é um passo necessário na pesquisa médica, descartando uma combinação que parecia promissora e destacando a necessidade urgente de novas estratégias e melhores biomarcadores para guiar tratamentos futuros para esses cânceres de difícil tratamento.
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