Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
De DIAL-studie, een gerandomiseerde fase 2-trial, vond dat het toevoegen van de CD27-agonist varlilumab aan nivolumab de responspercentages of veiligheidsuitkomsten niet verbeterde in vergelijking met nivolumab-monotherapie bij patiënten met recidiverend/refractair agressief B-cel niet-hodgkinlymfoom.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Kanker is een ziekte van ongecontroleerde groei, maar het lichaam bezit een krachtig intern verdedigingssysteem dat ontworpen is om dit te stoppen: het immuunsysteem. In een gezonde staat patrouilleren immuuncellen door het lichaam om abnormale cellen te herkennen en te vernietigen voordat ze tumoren vormen. Echter, sommige kankersoorten, met name agressieve vormen van bloedkanker zoals lymfomen, hebben geleerd om deze immuun-sentinels te verbergen of uit te schakelen. Om terug te vechten, hebben wetenschappers medicijnen ontwikkeld die immunotherapieën worden genoemd. Een belangrijke klasse van deze medicijnen werkt door de "remmen" te verwijderen die kankercellen gebruiken om immuunaanvallen te stoppen, waardoor het eigen verdedigingsmechanisme van het lichaam effectief wordt wakker geschud. Een andere aanpak houdt in dat er antilichamen worden gebruikt om specifieke receptoren op immuuncellen te stimuleren, wat werkt als een gaspedaal om hen aan te moedigen meer krachtig te vermenigvuldigen en aan te vallen. Hoewel deze behandelingen de zorg voor veel soorten kanker hebben gerevolutioneerd, is hun succes bij het behandelen van agressief B-cellymfoom wisselend geweest. Patiënten die al standaard chemotherapie en zelfs geavanceerde celtherapieën hebben ondergaan, worden vaak geconfronteerd met een sombere vooruitzichten, waardoor artsen en onderzoekers op zoek gaan naar nieuwe manieren om deze immuun-versterkende instrumenten te combineren om levens te redden.
In de DIAL-studie testte een team van onderzoekers van grote medische centra in de Verenigde Staten een specifieke combinatiestrategie voor patiënten met een recidiverend of refractair agressief B-cellymfoom. Dit zijn patiënten bij wie de kanker is teruggekeerd of niet heeft gereageerd op ten minste twee eerdere lijnen van standaardbehandeling. De onderzoekers richtten zich op twee medicijnen: Nivolumab, dat de remmen op het immuunsysteem verwijdert, en Varlilumab, dat werkt als een stimulant voor een ander deel van het immuunsysteem genaamd de CD27-receptor. De logica was dat het gebruik van beide medicijnen samen een krachtige synergie zou kunnen creëren, waarbij het immuunsysteem vanuit meerdere hoeken wordt wakker geschud om de verdediging van de kanker te overwinnen. De studie telde 54 volwassen patiënten en verdeelde hen willekeurig in groepen die ofwel alleen Nivolumab of de combinatie van Nivolumab en Varlilumab zouden ontvangen. Het doel was om te zien of het toevoegen van het tweede medicijn de kans op het krimpen of verdwijnen van de kanker verbeterde in vergelijking met het gebruik van het eerste medicijn alleen.
De resultaten van de trial waren duidelijk en ondersteunden helaas niet de aanvankelijke hoop dat de combinatie superieur zou zijn. Van de 51 patiënten die de toegewezen behandeling ontvingen, bereikten slechts zes een objectieve respons, wat betekent dat hun tumoren aanzienlijk krompen of verdwenen. Dit algehele responspercentage was slechts 12 procent. Wanneer de onderzoekers de cijfers uitsplitsten, vonden zij dat 16 procent van de patiënten in de groep die alleen Nivolumab ontving, op de behandeling reageerde, terwijl slechts 7,6 procent van degenen die de combinatietherapie ontvingen, reageerde. Het verschil tussen de twee groepen was niet statistisch significant, wat aangeeft dat het toevoegen van Varlilumab de uitkomst niet verbeterde. Bovendien reageerden de weinige patiënten die overstapten van de groep met één enkel medicijn naar de groep met de combinatie na de progressie van hun ziekte, niet op de toevoeging van het tweede medicijn. De studie keek ook naar patiënten die eerder CAR-T celtherapie hadden ontvangen, een zeer geavanceerde behandeling waarbij de eigen immuuncellen van een patiënt genetisch worden aangepast om kanker te bestrijden. Zelfs in deze subgroep bleven de responspercentages laag, zonder betekenisvol verschil tussen degenen die het enkelvoudige medicijn ontvingen en degenen die de combinatie ontvingen.
Naast het gebrek aan verbeterde effectiviteit onderzochten de onderzoekers ook de veiligheid van de combinatie. Zij vonden dat het percentage bijwerkingen vergelijkbaar was tussen de twee groepen. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij ongeveer driekwart van de patiënten in beide armen van de studie, en er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen. Dit bevestigde dat het toevoegen van Varlilumab de behandeling niet gevaarlijker maakte, maar het betekende ook dat de combinatie geen voordeel bood in termen van overleving of ziektecontrole. De mediane tijd dat patiënten overleefden zonder dat hun ziekte verergerde, was ongeveer twee tot drie maanden, en de mediane algehele overleving was minder dan zeven maanden voor de controlegroep en minder dan vier maanden voor de combinatiegroep, zonder significant verschil tussen beide. De onderzoekers probeerden ook tumorweefsel en bloedmonsters te analyseren om biologische aanwijzingen te vinden die konden voorspellen wie op de behandeling zou reageren. Deze verkennende analyses slaagden er echter niet in om specifieke genetische of immuunkenmerken te identificeren die konden verklaren waarom een enkel aantal patiënten reageerde terwijl de meesten dat niet deden.
De studie concludeert dat het toevoegen van Varlilumab aan Nivolumab de uitkomsten niet verbetert voor patiënten met een recidiverend of refractair agressief B-cellymfoom. De combinatie was veilig maar ineffectief, en bood geen voordeel ten opzichte van het enkelvoudige medicijn. Deze bevinding suggereert dat het simpelweg stapelen van twee verschillende soorten immuun-versterkende medicijnen niet voldoende is om de complexe manieren waarop deze agressieve lymfomen het immuunsysteem ontwijken te overwinnen. De resultaten bevestigen het idee dat immuuncheckpointremmers, of ze nu alleen of in combinatie worden gebruikt, geen betrouwbare reddingsbehandeling zijn voor deze specifieke patiëntenpopulatie, vooral nadat zij al andere geavanceerde behandelingen zoals CAR-T celtherapie hebben gefaald. Hoewel een klein aantal patiënten duurzame responsen vertoonde, konden de onderzoekers niet bepalen wie die patiënten waren of waarom zij reageerden, wat een kritiek gat laat in het begrip van hoe de juiste kandidaten voor dit type therapie te selecteren. De studie staat als een noodzakelijke stap in het medisch onderzoek, waarbij een veelbelovend klinkende combinatie wordt uitgesloten en de dringende behoefte aan nieuwe strategieën en betere biomarkers wordt benadrukt om toekomstige behandelingen voor deze moeilijk te behandelen vormen van kanker te sturen.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.