Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
L'étude DIAL, un essai de phase 2 randomisé, a révélé que l'ajout de l'agoniste du CD27 varlilumab au nivolumab n'améliorait ni les taux de réponse ni les résultats de sécurité par rapport à la monothérapie par nivolumab chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien agressif à cellules B en rechute ou réfractaire.
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Le cancer est une maladie de croissance incontrôlée, mais le corps possède un puissant système de défense interne conçu pour l'arrêter : le système immunitaire. Dans un état sain, les cellules immunitaires patrouillent dans le corps, reconnaissant et détruisant les cellules anormales avant qu'elles ne forment des tumeurs. Cependant, certains cancers, particulièrement les formes agressives de cancer du sang connues sous le nom de lymphomes, ont appris à se cacher ou à neutraliser ces sentinelles immunitaires. Pour riposter, les scientifiques ont développé des médicaments appelés immunothérapies. Une classe majeure de ces médicaments fonctionne en retirant les « freins » que les cellules cancéreuses utilisent pour stopper les attaques immunitaires, réveillant ainsi les propres défenses de l'organisme. Une autre approche consiste à utiliser des anticorps pour stimuler des récepteurs spécifiques sur les cellules immunitaires, agissant comme un accélérateur pour les encourager à se multiplier et à attaquer plus vigoureusement. Bien que ces traitements aient révolutionné la prise en charge de nombreux cancers, leur succès dans le traitement du lymphome agressif à cellules B est mitigé. Les patients ayant déjà essayé la chimiothérapie standard et même des thérapies cellulaires avancées font souvent face à un pronostic sombre, laissant les médecins et les chercheurs en quête de nouvelles façons de combiner ces outils de stimulation immunitaire pour sauver des vies.
Dans l'étude DIAL, une équipe de chercheurs issus de grands centres médicaux des États-Unis a testé une stratégie de combinaison spécifique pour les patients atteints de lymphome agressif à cellules B en rechute ou réfractaire. Il s'agit de patients dont le cancer est revenu ou n'a pas répondu à au moins deux lignes précédentes de traitement standard. Les chercheurs se sont concentrés sur deux médicaments : le Nivolumab, qui retire les freins du système immunitaire, et le Varlilumab, qui agit comme un stimulant pour une autre partie du système immunitaire appelée le récepteur CD27. La logique était que l'utilisation de ces deux médicaments ensemble pourrait créer une synergie puissante, réveillant le système immunitaire sous plusieurs angles pour surmonter les défenses du cancer. L'étude a recruté 54 patients adultes et les a assignés de manière aléatoire soit pour recevoir le Nivolumab seul, soit la combinaison du Nivolumab et du Varlilumab. L'objectif était de voir si l'ajout du second médicament améliorait les chances de réduction ou de disparition du cancer par rapport à l'utilisation du premier médicament seul.
Les résultats de l'essai ont été clairs et, malheureusement, n'ont pas soutenu l'espoir initial selon lequel la combinaison serait supérieure. Sur les 51 patients ayant reçu le traitement assigné, seuls six ont obtenu une réponse objective, ce qui signifie que leurs tumeurs ont diminué de manière significative ou ont disparu. Ce taux de réponse globale était de seulement 12 %. Lorsque les chercheurs ont analysé les chiffres en détail, ils ont constaté que 16 % des patients du groupe recevant le Nivolumab seul ont répondu au traitement, contre seulement 7,6 % de ceux recevant la thérapie combinée. La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative, indiquant que l'ajout du Varlilumab n'a pas amélioré le résultat. De plus, les quelques patients passés du groupe de traitement simple au groupe de thérapie combinée après la progression de leur maladie n'ont pas répondu à l'ajout du second médicament. L'étude a également examiné les patients ayant précédemment reçu une thérapie par cellules CAR-T, un traitement hautement avancé où les propres cellules immunitaires d'un patient sont génétiquement modifiées pour combattre le cancer. Même dans ce sous-groupe, les taux de réponse sont restés faibles, sans différence significative entre ceux qui ont reçu le médicament seul et ceux qui ont reçu la combinaison.
Au-delà du manque d'amélioration de l'efficacité, les chercheurs ont également examiné la sécurité de la combinaison. Ils ont constaté que le taux d'effets secondaires était similaire entre les deux groupes. Des événements indésirables graves sont survenus chez environ trois quarts des patients dans les deux bras de l'étude, et il n'y a eu aucun décès lié au traitement. Cela a confirmé que l'ajout du Varlilumab ne rendait pas le traitement plus dangereux, mais cela signifiait aussi que la combinaison n'offrait aucun avantage en termes de survie ou de contrôle de la maladie. Le temps médian de survie sans progression de la maladie était d'environ deux à trois mois, et la survie globale médiane était de moins de sept mois pour le groupe témoin et de moins de quatre mois pour le groupe combinaison, sans différence significative entre eux. Les chercheurs ont également tenté d'analyser les tissus tumoraux et les échantillons de sang pour trouver des indices biologiques capables de prédire qui répondrait au traitement. Cependant, ces analyses exploratoires n'ont pas réussi à identifier de caractéristiques génétiques ou immunitaires spécifiques pouvant expliquer pourquoi quelques patients ont répondu alors que la majorité non.
L'étude conclut que pour les patients atteints de lymphome agressif à cellules B en rechute ou réfractaire, l'ajout du Varlilumab au Nivolumab n'améliore pas les résultats. La combinaison était sûre mais inefficace, n'offrant aucun avantage par rapport au médicament seul. Ce constat suggère que le simple fait d'empiler deux types différents de médicaments de stimulation immunitaire ne suffit pas à surmonter les modes complexes par lesquels ces lymphomes agressifs échappent au système immunitaire. Les résultats renforcent l'idée que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, qu'ils soient utilisés seuls ou en combinaison, ne constituent pas une thérapie de secours fiable pour cette population spécifique de patients, surtout après l'échec d'autres traitements avancés comme la thérapie par cellules CAR-T. Bien qu'un petit nombre de patients ait bénéficié de réponses durables, les chercheurs n'ont pas pu déterminer qui étaient ces patients ni pourquoi ils ont répondu, laissant une lacune critique dans la compréhension de la sélection des candidats appropriés pour ce type de thérapie. L'étude constitue une étape nécessaire dans la recherche médicale, écartant une combinaison prometteuse en apparence et soulignant le besoin urgent de nouvelles stratégies et de meilleurs biomarqueurs pour guider les futurs traitements de ces cancers difficiles à traiter.
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