Dual Immunotherapy in Aggressive Lymphoma (DIAL) study, a randomized phase 2 trial of Varlilumab in combination with Nivolumab in patients with relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
ランダム化第2相試験であるDIAL試験において、再発または難治性の侵襲性B細胞非ホジキンリンパ腫患者に対し、CD27アゴニストである伐利ルマブをニボルマブに併用することは、ニボルマブ単独療法と比較して奏効率や安全性において改善を示さなかった。
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がんは制御不能な増殖を特徴とする疾患ですが、身体にはそれを阻止するために設計された強力な内部防御システム、すなわち免疫系が存在します。健康な状態では、免疫細胞が体内をパトロールし、腫瘍を形成する前に異常な細胞を認識して破壊します。しかし、一部のがん、特にリンパ腫として知られる侵襲性の高い血液がんにおいては、これらの免疫の番人を隠したり、機能を停止させたりする術を学習しています。これに対抗するため、科学者たちは「免疫療法」と呼ばれる薬剤を開発してきました。これらの薬剤の主要なクラスの一つは、がん細胞が免疫攻撃を止めるために使用する「ブレーキ」を取り除くことで機能し、身体自身の防御機能を効果的に呼び覚まします。もう一つのアプローチは、抗体を用いて免疫細胞上の特定の受容体を刺激し、細胞を増殖させ、より精力的に攻撃するように促す「アクセル」として機能させるものです。これらの治療法は多くの癌において治療を革命的なものにしましたが、侵襲性B細胞リンパ腫の治療における成功は、これまで一様ではありませんでした。標準的な化学療法や高度な細胞療法をすでに試した患者は、しばしば厳しい見通しに直面しており、医師や研究者は、これらの免疫ブースト・ツールを組み合わせて命を救うための新しい方法を模索しています。
DIAL試験において、米国の主要な医療センターの研究チームは、再発または難治性の侵襲性B細胞リンパ腫患者を対象とした、特定の併用戦略をテストしました。これらは、少なくとも2回以上の標準的な治療ラインに反応しなかった、あるいはがんが再発した患者です。研究者たちは、ニボルマブ（免疫系のブレーキを取り除くもの）と、CD27受容体と呼ばれる異なる部分の免疫系を刺激する役割を持つバルリマブ（アクセルの役割を果たすもの）という2つの薬剤に焦点を当てました。その論理は、両方の薬剤を併用することで強力な相乗効果を生み出し、複数の角度から免疫系を呼び覚まし、がんの防御を打破できるのではないかというものでした。研究では54人の成人患者を登録し、ニボルマブ単独投与、またはニボルマブとバルリマブの併用投与のいずれかを受けるようランダムに割り当てました。目的は、2つ目の薬剤を加えることで、1つ目の薬剤を単独で使用する場合と比較して、がんが縮小または消失する確率が向上するかどうかを確認することでした。
試験結果は明白であり、残念ながら、併用療法が優れているという当初の期待を裏付けるものではありませんでした。割り当てられた治療を受けた51人の患者のうち、客観的奏効（腫瘍が大幅に縮小または消失すること）が得られたのはわずか6人でした。この全奏効率はわずか12パーセントでした。研究者が数値を詳細に分析したところ、ニボルマブ単独投与群では16パーセントの患者が治療に反応したのに対し、併用療法群ではわずか7.6パーセントしか反応していませんでした。この両群間の差は統計的に有意ではなく、バルリマブを追加しても結果は改善しないことが示されました。さらに、病勢進行後に単独投与群から併用群へと切り替えた数少ない患者においても、2つ目の薬剤の追加による反応は見られませんでした。また、研究では、患者自身の免疫細胞を遺伝的に改変してがんを攻撃させる高度な治療であるCAR-T細胞療法を以前に受けた患者についても調査しました。このサブグループにおいても奏効率は低いままであり、単独投与を受けた患者と併用療法を受けた患者の間に意味のある差はありませんでした。
改善された有効性の欠如に加え、研究者たちは併用療法の安全性についても検討しました。副作用の発現率は両群間で同様であることが分かりました。両方の群において約4分の3の患者に重篤な有害事象が発生しましたが、治療に関連した死亡例はありませんでした。これにより、バルリマブを追加しても治療がより危険になることはないことが確認されましたが、同時に、この併用療法が生存期間や病勢コントロールの面で利益をもたらさないことも意味していました。無増悪生存期間の中央値は約2〜3ヶ月であり、全生存期間の中央値は対照群で7ヶ月未満、併用群では4ヶ月未満であり、両群間に有意な差はありませんでした。研究者たちはまた、治療に反応する人物を予測するための生物学的な手がかりを見つけるために、腫瘍組織や血液サンプルの解析も試みました。しかし、これらの探索的解析においても、なぜ一部の患者が反応し、大多数が反応しなかったのかを説明できる特定の遺伝的または免疫学的特徴を特定することはできませんでした。
本研究は、再発または難治性の侵襲性B細胞リンパ腫患者に対して、バルリマブをニボルマブに加えることは結果を改善しないと結論付けています。この併用療法は安全ではありましたが効果はなく、単独投与と比較して優位性はありませんでした。この結果は、単に異なるタイプの免疫ブースト薬を積み重ねるだけでは、これら侵襲性の高いリンパ腫が免疫系を回避する複雑な手法を克服するには不十分であることを示唆しています。免疫チェックポイント阻害薬は、単独で使用しても併用で使用しても、この特定の患者層に対する信頼できる救済療法にはならないという考えを補強するものです。特に、CAR-T細胞療法のような高度な治療をすでに受けた後においてはなおさらです。少数の患者が持続的な奏効を示しましたが、研究者たちはその患者が誰であるか、なぜ反応したのかを特定できず、この種の治療に適した候補者を選択するための重要な理解の空白を残しました。本研究は、有望に聞こえる組み合わせを否定し、これらの治療が困難な癌に対する新たな戦略と、将来の治療を導くためのより優れたバイオマーカーの緊急性を浮き彫りにした、医学研究における必要なステップと言えます。
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