Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

मस्तिष्क एक स्थिर अंग नहीं है; वयस्कता में भी, इसमें नई तंत्रिका कोशिकाओं को विकसित करने की क्षमता बनी रहती है, जिसे न्यूरोजेनेसिस (neurogenesis) कहा जाता है। यह मुख्य रूप से हिप्पोकैम्पस नामक एक विशिष्ट क्षेत्र में होता है, जो स्मृति और सीखने के लिए महत्वपूर्ण है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, यह विकास रक्त वाहिकाओं के साथ सावधानीपूर्वक समन्वित होता है जो उस क्षेत्र को रक्त की आपूर्ति करती हैं, जिससे एक ऐसा सहायक वातावरण बनता है जहाँ नई कोशिकाएँ जीवित रह सकें और परिपक्व हो सकें। हालाँकि, अल्जाइमर रोग में, यह नाजुक संतुलन बिगड़ जाता है। यह रोग विषाक्त प्रोटीन के संचय, सूजन और ब्लड-ब्रेन बैरियर (रक्त-मस्तिष्क अवरोध) की विफलता द्वारा पहचाना जाता है, जो मस्तिष्क में प्रवेश करने वाली चीजों को नियंत्रित करने वाली एक सुरक्षात्मक ढाल है। जबकि शारीरिक व्यायाम को व्यापक रूप से मस्तिष्क के लिए फायदेमंद माना जाता है और यह नई कोशिकाओं के विकास को उत्तेजित कर सकता है, वैज्ञानिक लंबे समय से यह जानने के लिए उत्सुक रहे हैं कि जब मस्तिष्क पहले से ही अल्जाइमर की पैथोलॉजी के हमले के नीचे हो, तो यह कैसे काम करता है। क्या व्यायाम केवल नई कोशिकाओं के उत्पादन को बढ़ाता है, या बीमार वातावरण इन नई कोशिकाओं को जीवित रहने से रोकता है?

इसका उत्तर देने के लिए, रूस के शोधकर्ताओं ने एक माउस मॉडल का सहारा लिया जिसमें मनुष्यों में प्रारंभिक-चरण के अल्जाइमर के लिए जिम्मेदार आनुवंशिक उत्परिवर्तन मौजूद हैं। उन्होंने एक विशिष्ट प्रश्न पर ध्यान केंद्रित किया: व्यायाम के बहुत शुरुआती चरणों में क्या होता है? अन्य अध्ययनों की तरह चूहों को महीनों तक दौड़ाने के बजाय, टीम ने चूहों को केवल दो सप्ताह के लिए ट्रेडमिल पर रखा। वे यह देखना चाहते थे कि मस्तिष्क के न्यूरोजेनिक निच (neurogenic niche)—वह विशिष्ट क्षेत्र जहाँ नए न्यूरॉन्स जन्म लेते हैं—की तत्काल प्रतिक्रिया क्या होती है और यह गतिविधि के इस छोटे से दौर के दौरान रक्त वाहिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। इस अध्ययन में नौ से दस महीने के नर चूहों को शामिल किया गया था, एक ऐसा समय जब उनमें बीमारी के स्पष्ट लक्षण दिखने लगे थे। जानवरों को एक सप्ताह तक ट्रेडमिल के अनुकूल बनाया गया, और फिर दो सप्ताह तक, सप्ताह में पांच दिन, प्रतिदिन साठ मिनट व्यायाम कराया गया। इस दिनचर्या के पहले सप्ताह के दौरान, चूहों को एक ऐसे पदार्थ का इंजेक्शन दिया गया जो विभाजित होने वाली कोशिकाओं को चिह्नित करता है, जिससे वैज्ञानिकों को ठीक से ट्रैक करने में मदद मिली कि कौन सी कोशिकाएं बढ़ रही हैं।

परिणामों ने एक जटिल और कुछ हद तक विरोधाभासी तस्वीर पेश की। एक ओर, कच्चे आंकड़ों के मामले में व्यायाम ने अपेक्षित परिणाम दिए: अल्जाइमर की पैथोलॉजी वाले चूहों के हिप्पोकैम्पस में विभाजित होने वाली कोशिकाओं की संख्या में महत्वपूर्ण वृद्धि देखी गई। इन नई कोशिकाओं की पहचान न्यूरोनल प्रोजेनिटर (neuronal progenitors) के रूप में की गई, जो तंत्रिका कोशिकाओं के शुरुआती निर्माण खंड होते हैं। इसने पुष्टि की कि एक बीमार मस्तिष्क में भी, शारीरिक गतिविधि द्वारा नई कोशिकाएं बनाने वाली मशीनरी को अभी भी चालू किया जा सकता है। हालाँकि, कहानी यहीं समाप्त नहीं हुई। शोधकर्ताओं ने पाया कि नई कोशिकाओं का यह उछाल उन परिपक्व तंत्रिका कोशिकाओं की रिकवरी के बराबर नहीं था जिनकी मस्तिष्क को वास्तव में आवश्यकता होती है। वास्तव में, व्यायाम किए गए चूहों में गैर-व्यायाम किए गए चूहों की तुलना में कोशिका मृत्यु की उच्च दर और पूरी तरह से गठित, स्वस्थ न्यूरॉन्स की आबादी में उल्लेखनीय कमी देखी गई। नई कोशिकाएं जन्म तो ले रही थीं, लेकिन वे परिपक्व होने और मस्तिष्क के सर्किट में अपनी जगह लेने से पहले ही मर रही थीं।

इस विफलता का कारण इन नई कोशिकाओं के आसपास की रक्त वाहिकाओं की स्थिति में निहित है। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, रक्त वाहिकाएं कसकर व्यवस्थित होती हैं, जिससे एक सुरक्षित अवरोध बनता है। व्यायाम किए गए अल्जाइमर वाले चूहों में, शोधकर्ताओं ने इस संवहनी नेटवर्क (vascular network) के नाटकीय पुनर्निर्माण को देखा। रक्त वाहिकाओं द्वारा कवर किया गया क्षेत्र काफी बढ़ गया, और वाहिका की दीवारों को जोड़ने वाले प्रोटीन अव्यवस्थित और खंडित हो गए। यह सुझाव देता है कि ब्लड-बैरियर अधिक पारगम्य, या 'लीकी' (leaky) हो रहा था। साथ ही, मस्तिष्क उच्च सतर्कता की स्थिति में था, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं सक्रिय हो रही थीं और हर जगह सूजन के संकेत मिल रहे थे। शोधकर्ताओं ने VEGF नामक एक ग्रोथ फैक्टर के स्तर को भी मापा, जो व्यायाम के दौरान मांसपेशियों द्वारा छोड़ा जाता है और रक्त वाहिकाओं को बढ़ने में मदद करता है। उन्होंने पाया कि व्यायाम किए गए चूहों में VEGF का स्तर बहुत अधिक था। ऐसा प्रतीत होता है कि व्यायाम ने मस्तिष्क की मदद करने के इरादे से संकेतों की बाढ़ ला दी, लेकिन क्योंकि रक्त वाहिकाएं पहले से ही क्षतिग्रस्त थीं और वातावरण में सूजन थी, इसलिए इन संकेतों ने उपचार के बजाय अराजक विकास को जन्म दिया।

यह समझने के लिए कि क्या यह संवहनी अराजकता सीधे बीमारी का परिणाम थी, टीम ने मानव कोशिकाओं का भी अध्ययन किया। उन्होंने अल्जाइमर के एक रोगी और एक स्वस्थ डोनर से स्टेम सेल लिए, और उन्हें एंडोथेलियल प्रोजेनिटर कोशिकाओं (endothelial progenitor cells) में बदल दिया, जो रक्त वाहिका कोशिकाओं के पूर्वगामी हैं। जब इन कोशिकाओं को सूजन पैदा करने वाले पदार्थ के संपर्क में लाया गया, तो अल्जाइमर के रोगी की कोशिकाएं स्वस्थ डोनर की तुलना में बहुत अधिक आक्रामक तरीके से आगे बढ़ीं और प्रवास (migrate) कीं। इसने पुष्टि की कि अल्जाइमर रोग में रक्त वाहिका कोशिकाएं स्वाभाविक रूप से सूजन संबंधी संकेतों के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील होती हैं, और एक स्वस्थ मस्तिष्क के लिए आवश्यक स्थिर संरचना को बाधित करने वाले तरीके से आकार बदलने और इधर-उधर घूमने के प्रति प्रवृत्त होती हैं।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि अल्जाइमर की पैथोलॉजी की उपस्थिति में अल्पकालिक व्यायाम "अनकपलिंग" (uncoupling) की स्थिति पैदा करता है। मस्तिष्क व्यायाम के जवाब में नई कोशिकाओं को उगाने और अपनी रक्त आपूर्ति को पुनर्गठित करने की कोशिश करता है, लेकिन ये दोनों प्रक्रियाएं तालमेल से बाहर होती हैं। बीमारी के साथ आने वाले संवहनी परिवर्तन और सूजन नई कोशिकाओं को जीवित रहने और परिपक्व होने से रोकते हैं। शोधकर्ताओं का सुझाव है कि यह व्यायाम की विफलता नहीं है, बल्कि एक प्रारंभिक, संक्रमणकालीन चरण है। जिस प्रकार एक निर्माण स्थल (construction site) इमारत पूरी होने से पहले शोर और अराजक हो सकता है, उसी प्रकार मस्तिष्क भी स्थिर होने और व्यायाम के दीर्घकालिक लाभ उठाने से पहले तीव्र, अव्यवस्थित गतिविधि के दौर से गुजर सकता है। जबकि अन्य अध्ययनों में लंबे समय तक प्रशिक्षण ने दिखाया है कि मस्तिष्क अंततः इन बाधाओं की मरम्मत कर सकता है और कार्यक्षमता बहाल कर सकता है, इस दो सप्ताह की अवधि ने उस क्षण को पकड़ा जहाँ सुधार की इच्छा तो मौजूद थी, लेकिन वातावरण अभी भी इसे सहारा देने के लिए तैयार नहीं था। ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि अल्जाइमर रोग में, रिकवरी का मार्ग सीधा नहीं है; शारीरिक गतिविधि के अनुकूल होने का मस्तिष्क का प्रयास शुरू में अपने ही क्षतिग्रस्त बुनियादी ढांचे के विरुद्ध संघर्ष से मिलता है।