Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise
短期跑步运动在 5xFAD 小鼠中诱导了一种神经发生-神经血管失偶联表型，其特征为海马祖细胞增殖和血管重构性的增加，但并未恢复成熟神经元，这表明阿尔茨海默病早期的运动反应发生于一个病理性的、具有神经炎症性的微环境中。
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大脑并非一个静态器官；即使在成年期，它仍保留着生长新神经细胞的能力，这一过程被称为神经发生。这主要发生在被称为海马体的特定区域，该区域对记忆和学习至关重要。在健康的大脑中，这种生长与供应该区域的血管紧密协调，从而创造出一个让新细胞能够生存并成熟的支持性环境。然而，在阿尔茨海默病中，这种微妙的平衡被打破了。该疾病的特征是毒性蛋白质的积累、炎症以及血脑屏障（控制进入大脑物质的保护性屏障）的失效。虽然体育锻炼被广泛认为对大脑有益，并能刺激新细胞的生长，但科学家们长期以来一直想知道，当大脑正受到阿尔茨海默病病理作用的攻击时，这一过程是如何运作的。运动仅仅是促进了新细胞的产生，还是病理环境阻止了这些新细胞的生存？
为了回答这个问题，俄罗斯的研究人员转向了一种携带人类早发型阿尔茨海默病相关遗传突变的鼠模型。他们专注于一个特定的问题：在运动的极早期阶段会发生什么？研究人员并没有像其他研究中那样让小鼠连续跑步数月，而是让小鼠在跑步机上仅运动了两周。他们想要观察大脑神经发生生态位（即新神经元诞生的特定区域）在这一短时间的爆发性活动中的即时反应，以及它如何与血管和免疫系统进行相互作用。这项研究涉及了九到十个月大的雄性小鼠，此时它们已经表现出明显的疾病迹象。动物先适应了一周的跑步机训练，然后进行为期两周、每天六十分钟、每周五天的锻炼。在第一周的常规训练期间，小鼠接受了标记分裂细胞的物质注射，使科学家能够精确追踪哪些细胞正在增殖。
结果呈现出一幅复杂且略显矛盾的图景。一方面，从原始数量来看，运动发挥了预期作用：患有阿尔茨海默病理的小鼠在海马体中分裂细胞的数量显著增加。这些新细胞被鉴定为神经前体细胞，即神经细胞的早期构建模块。这证实了即使在受损的大脑中，通过体力活动仍然可以开启创造新细胞的机制。然而，故事并未就此结束。研究人员发现，这种新细胞的激增并未带来大脑实际所需的成熟神经细胞的恢复。事实上，与未运动的小鼠相比，运动的小鼠表现出更高的细胞死亡率和成熟健康神经元数量的明显减少。新细胞正在诞生，但它们在成熟并融入大脑回路之前就已死亡。它们是在发育成熟并取代原有大脑电路之前就夭折了。
这种失败的原因在于这些新细胞周围血管的状态。在健康的大脑中，血管组织严密，形成一道安全的屏障。在运动后的阿尔茨海默病小鼠体内，研究人员观察到了血管网络的剧烈重塑。血管覆盖的区域显著增加，而连接血管壁的蛋白质变得杂乱无章且破碎。这表明血脑屏障变得更加通透，或者说出现了“渗漏”。与此同时，大脑处于高度警戒状态，免疫细胞被激活，到处都有炎症迹象。研究人员还测量了一种被称为VEGF（血管内皮生长因子）的生长因子水平，这种因子已知会在运动时由肌肉释放，并有助于血管生长。他们发现，运动后的小鼠体内VEGF水平显著升高。看起来，运动触发了一波旨在帮助大脑的信号流，但由于血管已经受损且环境处于炎症状态，这些信号导致的不是愈合，而是混乱的生长。
为了理解这种血管混乱是否是疾病直接导致的，团队还研究了人类细胞。他们从一名阿尔茨海默病患者和一名健康捐赠者那里提取了干细胞，并将其转化为内皮祖细胞（即血管细胞的前体）。当这些细胞暴露在引发炎症的物质中时，来自阿尔茨海默病患者的细胞比来自健康捐赠者的细胞移动和迁移得更为剧烈。这证实了阿尔茨海默病中的血管细胞对炎症信号具有天生的反应性，容易改变形状并发生移动，从而破坏了维持健康大脑所需的稳定结构。
该研究得出结论，在存在阿尔茨海默病病理的情况下，短期运动会产生一种“脱节”状态。大脑通过尝试生长新细胞和重塑血液供应来响应运动，但这两个过程是不同步的。伴随疾病而来的血管变化和炎症阻止了新细胞的生存与成熟。研究人员认为，这并非运动本身的失败，而是一个早期过渡阶段。正如建筑工地在建筑完工前可能会显得嘈杂且混乱一样，大脑在稳定下来并获得运动的长期益处之前，可能会经历一段剧烈且无序的活动期。虽然在其他研究中，长期的训练显示大脑最终可以修复这些屏障并恢复功能，但这两周的时间窗口捕捉到了这样一个瞬间：驱动力虽在，但环境尚未准备好去支持它。研究结果强调，在阿尔下的疾病中，康复之路并非直线；大脑适应体力活动的尝试，最初是在与其自身受损的基础设施进行的一场挣扎。
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