Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

Das Gehirn ist kein statisches Organ; selbst im Erwachsenenalter behält es die Fähigkeit, neue Nervenzellen zu bilden, ein Prozess, der als Neurogenese bekannt ist. Dies geschieht primär in einer spezifischen Region namens Hippocampus, der für das Gedächtnis und das Lernen entscheidend ist. In einem gesunden Gehirn ist dieses Wachstum sorgfältig mit den Blutgefäßen koordiniert, die das Gebiet versorgen, wodurch ein unterstützendes Umfeld geschaffen wird, in dem neue Zellen überleben und ausreifen können. In der Alzheimer-Krankheit bricht dieses empfindliche Gleichgewicht jedoch zusammen. Die Krankheit ist durch die Akkumulation toxischer Proteine, Entzündungen und ein Versagen der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet, jener schützenden Barriere, die kontrolliert, was in das Gehirn gelangt. Während körperliche Bewegung weithin als vorteilhaft für das Gehirn bekannt ist und das Wachstum neuer Zellen stimulieren kann, haben sich Wissenschaftler lange gefragt, wie dies funktioniert, wenn das Gehirn bereits unter der Pathologie von Alzheimer steht. Fördert Bewegung einfach die Produktion neuer Zellen, oder verhindert das kranke Umfeld, dass diese neuen Zellen überleben?

Um dies zu beantworten, wandten sich Forscher in Russland an ein Mausmodell, das die genetischen Mutationen trägt, die für die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit beim Menschen verantwortlich sind. Sie konzentrierten sich auf eine spezifische Frage: Was passiert in den sehr frühen Stadien des Trainings? Anstatt die Mäuse über Monate hinweg laufen zu lassen, wie es in anderen Studien üblich ist, brachte das Team die Mäuse für nur zwei Wochen auf ein Laufband. Sie wollten die unmittelbare Reaktion der neurogenen Nische des Gehirns – dem spezifischen Bereich, in dem neue Neuronen geboren werden – untersuchen und wie diese mit den Blutgefäßen und dem Immunsystem während dieser kurzen Phase der Aktivität interagiert. Die Studie umfasste männliche Mäuse im Alter von neun bis zehn Monaten, einem Zeitpunkt, an dem sie bereits deutliche Anzeichen der Krankheit zeigten. Die Tiere wurden eine Woche lang an das Laufband gewöhnt, und dann trainierten sie sechzig Minuten pro Tag, fünf Tage die Woche, über zwei Wochen lang. Während der ersten Woche dieses Routines erhielten die Mäuse Injektionen einer Substanz, die teilende Zellen markiert, was es den Wissenschaftlern ermöglichte, genau nachzuverfolgen, welche Zellen sich vermehren.

Die Ergebnisse zeigten ein komplexes und etwas widersprüchliches Bild. Einerseits funktionierte die Bewegung wie erwartet in Bezug auf die reinen Zahlen: Die Mäuse mit Alzheimer-Pathologie zeigten eine signifikante Zunahme der Anzahl der teilenden Zellen im Hippocampus. Diese neuen Zellen wurden als neuronale Vorläuferzellen identifiziert, die frühen Bausteine von Nervenzellen. Dies bestätigte, dass selbst in einem kranken Gehirn die Maschinerie zur Erzeugung neuer Zellen durch körperliche Aktivität noch aktiviert werden kann. Die Geschichte endete jedoch nicht hier. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Anstieg an neuen Zellen nicht durch eine Erholung der reifen Nervenzellen ausgeglichen wurde, die das Gehamilan tatsächlich benötigt. Tatsächlich zeigten die trainierten Mäuse eine höhere Rate an Zelltod und eine merkliche Reduktion der Population voll ausgereifter, gesunder Neuronen im Vergleich zu den nicht trainierten Mäusen. Die neuen Zellen wurden zwar geboren, aber sie starben, bevor sie reifen und ihren Platz in der Verschaltung des Gehirns einnehmen konnten.

Der Grund für dieses Scheitern liegt im Zustand der Blutgefäße, die diese neuen Zellen umgeben. In einem gesunden Gehirn sind Blutgefäße eng organisiert und bilden eine sichere Barriere. In den trainierten Alzheimer-Mäusen beobachteten die Forscher ein dramatisches Remodeling dieses Gefäßnetzwerks. Das von Blutgefäßen bedeckte Areal vergrößerte sich signifikant, und die Proteine, die die Gefäßwände zusammenhalten, wurden desorganisiert und fragmentiert. Dies deutet darauf hin, dass die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger oder „undicht“ wurde. Gleichzeitig befand sich das Gehirn in einem Zustand hoher Alarmbereitschaft, wobei Immunzellen aktiviert wurden und überall Anzeichen von Entzündungen vorhanden waren. Die Forscher maßen auch die Konzentration eines Wachstumsfaktors namens VEGF, der bekannt dafür ist, von Muskeln während des Trainings freigesetzt zu werden und das Wachstum von Blutgefäßen fördert. Sie fanden heraus, dass die VEGF-Werte in den trainierten Mäusen viel höher waren. Es scheint, dass das Training eine Flut von Signalen auslöste, die eigentlich dem Gehirn helfen sollten, aber da die Blutgefäße bereits geschädigt und das Umfeld entzündet war, führten diese Signale zu chaotischem Wachstum statt zu Heilung.

Um zu verstehen, ob dieses vaskuläre Chaos eine direkte Folge der Krankheit war, untersuchte das Team auch menschliche Zellen. Sie nahmen Stammzellen von einem Patienten mit Alzheimer und von einem gesunden Spender und differenzierten diese in Endothel-Vorläuferzellen, die die Vorstufen von Blutgefäßzellen sind. Als diese Zellen einem Stoff ausgesetzt wurden, der Entzündungen auslöst, bewegten und migrierten die Zellen des Alzheimer-Patienten wesentlich aggressiver als die der gesunden Spenderperson. Dies bestätigte, dass die Blutgefäßzellen bei der Alzheimer-Krankheit von Natur aus reaktiver auf Entzündungssignale sind und dazu neigen, ihre Form zu verändern und sich so zu bewegen, dass die stabile Struktur, die ein gesundes Gehirn benötigt, gestört wird.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass kurzfristiges Training in Gegenwart einer Alzheimer-Pathologie einen Zustand der „Entkopplung“ erzeugt. Das Gehirn reagiert auf die Bewegung, indem es versucht, neue Zellen zu bilden und seine Blutversorgung umzubauen, aber diese beiden Prozesse laufen nicht synchron. Die vaskulären Veränderungen und Entzündungen, die mit der Krankheit einhergehen, verhindern, dass die neuen Zellen überleben und ausreifen. Die Forscher legen nahe, dass dies nicht ein Versagen des Trainings selbst ist, sondern vielmehr eine frühe, Übergangsphase. So wie eine Baustelle vor dem Abschluss des Gebäudes laut und chaotisch sein kann, kann das Gehirn eine Phase intensiver, ungeordneter Aktivität durchlaufen, bevor es sich stabilisieren und die langfristigen Vorteile des Trainings ernten kann. Während längere Trainingsperioden in anderen Studien gezeigt haben, dass das Gehirn schließlich diese Barrieren reparieren und die Funktion wiederherstellen kann, fing dieses zweiwöchige Zeitfenster einen Moment ein, in dem der Drang zur Heilung zwar vorhanden war, das Umfeld jedoch noch nicht bereit war, ihn zu unterstützen. Die Erkenntnisse verdeutlichen, dass der Weg zur Genesung bei der Alzheimer-Krankheit keine gerade Linie ist; der Versuch des Gehirns, sich an körperliche Aktivität anzupassen, stößt anfangs auf einen Kampf gegen seine eigene beschädigte Infrastruktur.