Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

뇌는 정적인 기관이 아닙니다. 성인이 된 후에도 뇌는 신경세포를 새로 생성하는 능력, 즉 신경 발생(neurogenesis) 능력을 유지합니다. 이 과정은 주로 기억과 학습에 필수적인 해마라고 불리는 특정 영역에서 일어납니다. 건강한 뇌에서는 이러한 성장이 해당 구역에 영양을 공급하는 혈관과 정교하게 조율되어, 새로운 세포가 생존하고 성숙할 수 있는 지원 환경을 조성합니다. 그러나 알츠하이머병에서는 이 섬세한 균형이 무너집니다. 이 질환은 독성 단백질의 축적, 염증, 그리고 뇌로 들어오는 물질을 통제하는 보호막인 혈액-뇌 장벽의 기능 부전이 특징입니다. 신체 운동이 뇌에 유익하며 새로운 세포의 성장을 자극한다는 사실은 널리 알려져 있지만, 과학자들은 뇌가 이미 알츠하이머 병리 현상에 의해 공격받고 있는 상황에서 이것이 어떻게 작용하는지 오랫동안 궁금해해 왔습니다. 운동이 단순히 새로운 세포의 생산을 촉진하는 것일까요, 아니면 질병이 있는 환경이 이 새로운 세포들의 생존을 가로막는 것일까요?

이를 규명하기 위해 러시아의 연구진은 인간의 조기 발병 알츠하이머를 유발하는 유전적 변이를 가진 마우스 모델을 활용했습니다. 그들은 특정 질문에 집중했습니다. 운동의 아주 초기 단계에는 어떤 일이 벌어지는가 하는 점입니다. 다른 연구들처럼 마우스를 몇 달 동안 달리게 하는 대신, 연구팀은 마우스들을 단 2주 동안만 트레드밀 위에서 뛰게 했습니다. 그들은 운동 직후의 뇌의 신경 발생 니치(neurogenic niche)—새로운 뉴런이 탄생하는 특정 구역—가 어떻게 반응하는지, 그리고 이 짧은 활동 기간 동안 이 구역이 혈관 및 면역 체계와 어떻게 상호작용하는지를 보고 싶었습니다. 이 연구에는 질병의 징후가 이미 뚜렷하게 나타난 9~10개월령의 수컷 마우스들이 사용되었습니다. 동물들은 일주일 동안 트레드밀에 적응하는 과정을 거쳤으며, 그 후 2주 동안 하루 60분씩, 주 5회 운동을 수행했습니다. 이 루틴의 첫 주 동안, 마우스들에게는 분열하는 세포를 표시하는 물질을 주입하여 과학자들이 정확히 어떤 세포가 증식하는지 추적할 수 있도록 했습니다.

결과는 복잡하고 다소 모순적인 모습을 보여주었습니다. 한편으로는, 운동은 순수한 숫자 측면에서 예상대로 작동했습니다. 알츠하이머 병리가 있는 마우스들은 해마에서 분열하는 세포의 수가 유의미하게 증가했습니다. 이 새로운 세포들은 신경 세포의 초기 구성 요소인 신경 전구 세포로 확인되었습니다. 이는 질병이 있는 뇌에서도 신체 활동에 의해 새로운 세포를 만드는 기제가 여전히 켜질 수 있음을 확인해 준 것입니다. 그러나 이야기는 거기서 끝나지 않았습니다. 연구진은 이러한 새로운 세포의 급증이 뇌가 실제로 필요로 하는 성숙한 신경 세포의 회복으로 이어지지 않는다는 것을 발견했습니다. 사실, 운동을 한 마우스들은 운동을 하지 않은 마우스들에 비해 더 높은 세포 사멸률과 눈에 띄게 감소한 완전한 형태의 건강한 뉴런 개체수를 보였습니다. 새로운 세포들이 태어나고는 있었지만, 성숙하여 뇌의 회로 속에 자리 잡기도 전에 죽어가고 있었던 것입니다.

이러한 실패의 원인은 새로운 세포들을 둘러싼 혈관의 상태에 있었습니다. 건강한 뇌에서 혈관은 긴밀하게 조직되어 견고한 장벽을 형성합니다. 그러나 운동을 한 알츠하이머 마우스에서 연구진은 이 혈관 네트워크의 극적인 재구성을 관찰했습니다. 혈관이 차지하는 영역은 크게 증가했으나, 혈관 벽을 지탱하는 단백질들은 무질서해지고 파편화되었습니다. 이는 혈액-뇌 장벽이 더 투과성이 높아졌거나, 즉 '새어 나오고 있음'을 시사합니다. 동시에 뇌는 면역 세포들이 활성화되고 곳곳에 염증의 징후가 나타나는 등 고도의 경계 상태에 있었습니다. 연구진은 또한 운동 중에 근육에서 방출되어 혈관 성장을 돕는 것으로 알려진 성장 인자인 VEGF 수치를 측정했습니다. 그 결과, 운동을 한 마우스들에서 VEGF 수치가 훨씬 높다는 것을 발견했습니다. 운동이 뇌를 돕기 위한 신호의 홍수를 일으킨 것으로 보이지만, 혈관이 이미 손상되어 있고 환경이 염증 상태였기 때문에, 이러한 신호들은 치유보다는 혼란스러운 성장을 초래했습니다.

이러한 혈관의 혼란이 질병의 직접적인 결과인지 이해하기 위해, 연구팀은 인간 세포도 살펴보았습니다. 그들은 알츠하이머 환자와 건강한 기증자로부터 줄기세포를 채취하여, 혈관 세포의 전구체인 내피 전구 세포로 분화시켰습니다. 이 세포들을 염증을 유발하는 물질에 노출시켰을 때, 알츠하이머 환자의 세포는 건강한 기증자의 세포보다 훨씬 더 공격적으로 이동하고 이주했습니다. 이는 알츠하이머병 환자의 혈관 세포가 염증 신호에 본질적으로 더 민감하게 반응하며, 건강한 뇌에 필요한 안정적인 구조를 무너뜨리는 방식으로 형태를 바꾸고 움직이는 경향이 있음을 확인시켜 주었습니다.

연구는 단기 운동이 알츠하이머 병리가 존재하는 상황에서 '디커플링(uncoupling, 결합 해제)' 상태를 만든다고 결론짓습니다. 뇌는 운동에 반응하여 새로운 세포를 키우고 혈액 공급을 재구성하려 하지만, 이 두 과정이 서로 어긋나 있습니다. 질병에 수반되는 혈관 변화와 염증은 새로운 세포가 생존하고 성숙하는 것을 방해합니다. 연구진은 이것이 운동 자체의 실패가 아니라, 오히려 하나의 과도기적 단계라고 제안합니다. 마치 건물이 완공되기 전의 공사 현장이 소란스럽고 혼란스러울 수 있는 것처럼, 뇌 역시 운동의 장기적인 이점을 누리기 전, 강렬하고 무질서한 활동의 시기를 거칠 수 있다는 것입니다. 다른 연구들에서 장기간의 훈련이 이러한 장벽을 결국 복구하고 기능을 회복할 수 있음을 보여준 바 있지만, 이 2주의 창(window)은 치유를 향한 동력은 존재하지만 환경은 아직 이를 뒷받침할 준비가 되지 않았던 순간을 포착한 것이었습니다. 이 발견은 알츠하이머병에서 회복으로 가는 길이 직선이 아님을 강조합니다. 즉, 신체 활동에 적응하려는 뇌의 노력은 초기에는 자신의 손상된 인프라와 싸우는 과정에 부딪히게 된다는 것입니다.