Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

Het brein is geen statisch orgaan; zelfs in volwassenheid behoudt het het vermogen om nieuwe zenuwcellen te groeien, een proces dat neurogenese wordt genoemd. Dit vindt voornamelijk plaats in een specifieke regio genaamd de hippocampus, die essentieel is voor geheugen en leren. In een gezond brein wordt deze groei zorgvuldig afgestemd met de bloedvaten die het gebied van bloed voorzien, wat een ondersteunende omgeving creëert waarin nieuwe cellen kunnen overleven en rijpen. Echter, bij de ziekte van Alzheimer raakt dit delicate evenwicht verstoord. De ziekte wordt gekenmerkt door de accumulatie van toxische eiwitten, ontsteking en een falen van de bloed-hersenbarrière, het beschermende schild dat controleert wat het brein binnendringt. Hoewel fysieke lichaamsbeweging algemeen bekend staat als gunstig voor het brein en de groei van nieuwe cellen kan stimuleren, hebben wetenschappers zich lang afgevraagd hoe dit werkt wanneer het brein al onder aanval staat door Alzheimer-pathologie. Stimuleert lichaamsbeweging simpelweg de productie van nieuwe cellen, of voorkomt de zieke omgeving dat deze nieuwe cellen overleven?

Om dit te beantwoorden, richtten onderzoekers in Rusland zich op een muismodel dat de genetische mutaties draagt die verantwoordelijk zijn voor vroege Alzheimer bij mensen. Ze richtten zich op een specifieke vraag: wat gebeurt er in de zeer vroege stadia van lichaamsbeweging? In plaats van de muizen maandenlang te laten rennen, zoals gebruikelijk is in andere studies, lieten het team de muizen slechts twee weken op een loopband trainen. Ze wilden de directe reactie zien van de neurogene niche van het brein — de specifieke plek waar nieuwe neuronen worden geboren — en hoe deze interageerde met de bloedvaten en het immuunsysteem tijdens deze korte uitbarsting van activiteit. De studie betrof mannelijke muizen van negen tot tien maanden oud, een tijdstip waarop zij al duidelijke tekenen van de ziekte vertoonden. De dieren werden een week lang gewend aan de loopband, en daarna trainden ze zestig minuten per dag, vijf dagen per week, gedurende twee weken. Tijdens de eerste week van deze routine kregen de muizen injecties met een stof die delende cellen markeert, waardoor de wetenschappers precies konden volgen welke cellen zich vermenigvuldigden.

De resultaten onthulden een complex en enigszins tegenstrijdig beeld. Aan de ene kant werkte de lichaamsbeweging zoals verwacht wat betreft de ruwe aantallen: de muizen met Alzheimer-pathologie vertoonden een significante toename in het aantal delende cellen in de hippocampus. Deze nieuwe cellen werden geïdentificeerd als neuronale progenitorcellen, de vroege bouwstenen van zenuwcellen. Dit bevestigde dat zelfs in een ziek brein de machinerie voor het creëren van nieuwe cellen nog steeds geactiveerd kan worden door fysieke activiteit. De geschiedenis eindigde echter niet daar. De onderzoekers ontdekten dat deze golf van nieuwe cellen niet werd vergezeld door een herstel van de volwassen zenuwcellen die het brein daadwerkelijk nodig heeft. Sterker nog, de getrainde muizen vertoonden een hogere snelheid van celsterfte en een merkbare afname in de populatie volledig gevormde, gezonde neuronen vergeleken met niet-getrainde muizen. De nieuwe cellen werden geboren, maar ze stierven voordat ze konden rijpen en hun plaats innemen in de circuits van het brein.

De reden voor deze mislukking ligt in de conditie van de bloedvaten rondom deze nieuwe cellen. In een gezond brein zijn bloedvaten strak georganiseerd en vormen ze een veilige barrière. In de getrainde Alzheimer-muizen observeerden de onderzoekers een dramatische herstructurering van dit vasculaire netwerk. Het gebied dat door bloedvaten wordt bedekt, nam aanzienlijk toe, en de eiwitten die de vaatwanden bij elkaar houden, raakten gedesorganiseerd en gefragmenteerd. Dit suggereert dat de bloed-hersenbarrière meer doorlaatbaar, of lek, werd. Tegelijkertijd verkeerde het brein in een staat van hoge alertheid, waarbij immuuncellen geactiveerd raakten en er overal tekenen van ontsteking waren. De onderzoekers maten ook de niveaus van een groeifactor genaamd VEGF, die bekend staat om de afgifte door spieren tijdens lichaamsbeweging en die helpt bij de groei van bloedvaten. Ze vonden dat de VEGF-niveaus veel hoger waren in de getrainde muizen. Het lijkt erop dat de lichaamsbeweging een vloedgolf aan signalen triggerde die bedoeld waren om het brein te helpen, maar omdat de bloedvaten al beschadigd waren en de omgeving ontstoken was, leidden deze signalen tot chaotische groei in plaats van genezing.

Om te begrijpen of deze vasculaire chaos een direct gevolg was van de ziekte, keken het team ook naar menselijke cellen. Ze namen stamcellen van een patiënt met Alzheimer en van een gezonde donor, en transformeerden deze in endotheelprogenitorcellen, de voorlopers van bloedvatcellen. Wanneer deze cellen werden blootgesteld aan een stof die ontsteking triggert, bewogen en migreerden de cellen van de Alzheimer-patiënt veel agressiever dan die van de gezonde donor. Dit bevestigde dat de bloedvatcellen bij de ziekte van Alzheimer inherent reactiever zijn op ontstekingssignalen, en geneigd zijn van vorm te veranderen en rond te bewegen op een manier die de stabiele structuur die nodig is voor een gezond brein verstoort.

De studie concludeert dat kortstondige lichaamsbeweging in aanwezigheid van Alzheimer-pathologie een staat van "ontkoppeling" creëert. Het brein reageert op de lichaamsbeweging door te proberen nieuwe cellen te groeien en door zijn bloedtoevoer te herstructureren, maar deze twee processen lopen niet synchroon. De vasculaire veranderingen en de ontsteking die gepaard gaan met de ziekte, voorkomen dat de nieuwe cellen overleven en rijpen. De onderzoekers suggereren dat dit niet een falen van de lichaamsbeweging zelf is, maar eerder een vroege, transitionele fase. Net zoals een bouwplaats luidruchtig en chaotisch kan zijn voordat het gebouw voltooid is, kan het brein een periode van intense, ongeordende activiteit doormaken voordat het kan stabiliseren en de langetermijnvoordelen van lichaamsbeweging kan oogsten. Terwijl langere trainingsperiodes in andere studies hebben aangetoetahui dat het brein uiteindelijk deze barrières kan herstellen en de functie kan normaliseren, legde deze twee weken durende periode een moment vast waarop de drang om te genezen aanwezig was, maar de omgeving nog niet klaar was om het te ondersteunen. De bevindingen benadrukken dat in de ziekte van Alzheimer de weg naar herstel geen rechte lijn is; de poging van het brein om zich aan te passen aan fysieke activiteit wordt aanvankelijk geconfronteerd met een strijd tegen zijn eigen beschadigde infrastructuur.