Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

Le cerveau n'est pas un organe statique ; même à l'âge adulte, il conserve la capacité de produire de nouvelles cellules nerveuses, un processus connu sous le nom de neurogenèse. Cela se produit principalement dans une région spécifique appelée l'hippocampe, qui est vital pour la mémoire et l'apprentissage. Dans un cerveau sain, cette croissance est soigneusement coordonnée avec les vaisseaux sanguins qui alimentent la zone, créant un environnement favorable où les nouvelles cellules peuvent survivre et mûrir. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, cet équilibre délicat se rompt. La maladie se caractérise par l'accumulation de protéines toxiques, l'inflammation et une défaillance de la barrière hémato-encéphalique, ce bouclier protecteur qui contrôle ce qui pénètre dans le cerveau. Bien que l'exercice physique soit largement reconnu comme bénéfique pour le cerveau et puisse stimuler la croissance de nouvelles cellules, les scientifiques se demandent depuis longtemps comment cela fonctionne lorsque le cerveau est déjà attaqué par la pathologie d'Alzheimer. L'exercice stimule-t-il simplement la production de nouvelles cellules, ou l'environnement malade empêche-t-il ces nouvelles cellules de survivre ?

Pour répondre à cela, des chercheurs en Russie se sont tournés vers un modèle de souris portant les mutations génétiques responsables de la forme précoce de la maladie d'Alzheimer chez l'humain. Ils se sont concentrés sur une question spécifique : que se passe-t-il lors des tout premiers stades de l'exercice ? Au lieu de faire courir les souris pendant des mois, comme c'est le cas dans d'autres études, l'équipe a placé les souris sur un tapis roulant pendant seulement deux semaines. Ils voulaient observer la réaction immédiate de la niche neurogénique du cerveau — la zone spécifique où naissent les nouveaux neurones — et comment elle interagissait avec les vaisseaux sanguins et le système immunitaire durant ce court sursaut d'activité. L'étude impliquait des souris mâles âgées de neuf à dix mois, un âge où elles présentaient déjà des signes clairs de la maladie. Les animaux ont été adaptés au tapis roulant pendant une semaine, puis ont fait de l'exercice soixante minutes par jour, cinq jours par semaine, pendant deux semaines. Au cours de la première semaine de cette routine, les souris ont reçu des injections d'une substance marquant les cellules en division, permettant aux scientifiques de suivre précisément quelles cellules se multipliaient.

Les résultats ont révélé un tableau complexe et quelque peu contradictoire. D'un côté, l'exercice a fonctionné comme prévu en termes de chiffres bruts : les souris présentant une pathologie d'Alzheimer ont montré une augmentation significative du nombre de cellules en division dans l'hippocampe. Ces nouvelles cellules ont été identifiées comme des progéniteurs neuronaux, les briques élémentaires des cellules nerveuses. Cela a confirmé que, même dans un cerveau malade, la machinerie de création de nouvelles cellules peut encore être activée par l'activité physique. Cependant, l'histoire ne s'arrête pas là. Les chercheurs ont découvert que cette poussée de nouvelles cellules n'était pas suivie d'une récupération des neurones matures dont le cerveau a réellement besoin. En fait, les souris ayant fait de l'exercice présentaient un taux de mort cellulaire plus élevé et une réduction notable de la population de neurones sains et pleinement formés par rapport aux souris n'ayant pas fait d'exercice. Les nouvelles cellules naissaient, mais elles mouraient avant de pouvoir mûrir et prendre leur place dans le circuit cérébral.

La raison de cet échec réside dans l'état des vaisseaux sanguins entourant ces nouvelles cellules. Dans un cerveau sain, les vaisseaux sanguins sont étroitement organisés, formant une barrière sécurisée. Chez les souris atteintes d'Alzheimer ayant fait de l'exercice, les chercheurs ont observé un remodelage spectaculaire de ce réseau vasculaire. La zone couverte par les vaisseaux sanguirs a augmenté de manière significative, et les protéines qui maintiennent les parois des vaisseaux ensemble sont devenues désorganisées et fragmentées. Cela suggère que la barrière hémato-encéphalique est devenue plus perméable, ou fuyante. Parallèlement, le cerveau était dans un état d'alerte maximale, avec des cellules immunitaires activées et des signes d'inflammation partout. Les chercheurs ont également mesuré les niveaux d'un facteur de croissance appelé VEGF, connu pour être libéré par les muscles pendant l'exercice et aidant à la croissance des vaisseaux sanguins. Ils ont trouvé que les niveaux de VEGF étaient beaucoup plus élevés chez les souris ayant fait de l'exercice. Il semble que l'exercice ait déclenché une vague de signaux destinés à aider le cerveau, mais parce que les vaisseaux sanguins étaient déjà endommagés et que l'environnement était inflammatoire, ces signaux ont conduit à une croissance chaotique plutôt qu'à une guérison.

Pour comprendre si ce chaos vasculaire était un résultat direct de la maladie, l'équipe a également examiné des cellules humaines. Ils ont pris des cellules souches provenant d'un patient atteint d'Alzheimer et d'un donneur sain, les transformant en cellules progénitrices endothéliales, qui sont les précurseurs des cellules des vaisseaux sanguins. Lorsque ces cellules ont été exposées à une substance déclenchant l'inflammation, les cellules du patient Alzheimer se sont déplacées et ont migré de manière beaucoup plus agressive que celles du donneur sain. Cela a confirmé que les cellules des vaisseaux sanguins dans la maladie d'Alzheimer sont intrinsèquement plus réactives aux signaux inflammatoires, enclines à changer de forme et à se déplacer d'une manière qui perturbe la structure stable nécessaire à un cerveau sain.

L'étude conclut que l'exercice à court terme en présence d'une pathologie d'Alzheimer crée un état de « découplage ». Le cerveau répond à l'exercice en essayant de faire croître de nouvelles cellules et en remodelant son apport sanguin, mais ces deux processus sont désynchronisés. Les changements vasculaires et l'inflammation qui accompagnent la maladie empêchent les nouvelles cellules de survivre et de mûrir. Les chercheurs suggèrent que cela n'est pas un échec de l'exercice en soi, mais plutôt une phase de transition précoce. Tout comme un chantier de construction peut être bruyant et chaotique avant que le bâtiment ne soit terminé, le cerveau peut traverser une période d'activité intense et désordonnée avant de pouvoir se stabiliser et récolter les bénéfices à long terme de l'exercice. Bien que des périodes d'entraînement plus longues dans d'autres études aient montré que le cerveau peut finalement réparer ces barrières et restaurer les fonctions, cette fenêtre de deux semaines a capturé un moment où l'élan de guérison était présent, mais où l'environnement n'était pas encore prêt à le soutenir. Les conclusions soulignent que dans la maladie d'Alzheimer, le chemin vers la guérison n'est pas une ligne droite ; la tentative d'adaptation du cerveau à l'activité physique est initialement confrontée à une lutte contre sa propre infrastructure endommagée.