Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

El cerebro no es un órgano estático; incluso en la edad adulta, conserva la capacidad de generar nuevas células nerviosas, un proceso conocido como neurogénesis. Esto ocurre principalmente en una región específica llamada hipocampo, que es vital para la memoria y el aprendizaje. En un cerebro sano, este crecimiento se coordina cuidadosamente con los vasos sanguíneos que suministran el área, creando un entorno de apoyo donde las nuevas células pueden sobrevivir y madurar. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, este delicado equilibrio se rompe. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de proteínas tóxicas, inflamación y una falla en la barrera hematoencefálica, el escudo protector que controla lo que entra al cerebro. Si bien el ejercicio físico es ampliamente conocido por ser beneficioso para el cerebro y puede estimular el crecimiento de nuevas células, los científicos se han preguntado durante mucho tiempo cómo funciona esto cuando el cerebro ya está bajo el ataque de la patología del Alzheimer. ¿El ejercicio simplemente potencia la producción de nuevas células, o el entorno enfermo impide que estas nuevas células sobrevivan?

Para responder a esto, investigadores en Rusia recurrieron a un modelo de ratón que porta las mutaciones genéticas responsables del Alzheimer de inicio temprano en humanos. Se centraron en una pregunta específica: ¿qué sucede en las etapas muy tempranas del ejercicio? En lugar de hacer correr a los ratones durante meses, como es común en otros estudios, el equipo puso a los ratones en una cinta de correr durante solo dos semanas. Querían ver la reacción inmediata del nicho neurogénico del cerebro —el área específica donde nacen las nuevas neuronas— y cómo interactuaba con los vasos sanguíneos y el sistema inmunológico durante este breve estallido de actividad. El estudio involucró ratones machos de nueve a diez meses de edad, un momento en el que ya mostraban signos claros de la enfermedad. Los animales fueron adaptados a la cinta de correr durante una semana, y luego hicieron ejercicio durante sesenta minutos al día, cinco días a la semana, durante dos semanas. Durante la primera semana de esta rutina, los ratones recibieron inyecciones de una sustancia que marca las células en división, permitiendo a los científicos rastrear exactamente qué células se estaban multiplicando.

Los resultados revelaron un panorama complejo y algo contradictorio. Por un lado, el ejercicio funcionó como se esperaba en términos de números brutos: los ratones con patología de Alzheimer mostraron un aumento significativo en el número de células en división en el hipocampo. Estas nuevas células fueron identificadas como progenitores neuronales, los bloques de construcción tempranos de las células nerviosas. Esto confirmó que, incluso en un cerebro enfermo, la maquinaria para crear nuevas células aún puede activarse mediante la actividad física. Sin embargo, la historia no terminó ahí. Los investigadores descubrieron que este aumento de nuevas células no fue correspondido por una recuperación de las células nerviosas maduras que el cerebro realmente necesita. De hecho, los ratones que hicieron ejercicio mostraron una mayor tasa de muerte celular y una reducción notable en la población de neuronas sanas y completamente formadas en comparación con los ratones que no hicieron ejercicio. Las nuevas células estaban naciendo, pero morían antes de poder madurar y ocupar su lugar en la circuitería del cerebro.

La razón de este fracaso reside en la condición de los vasos sanguíneos que rodean estas nuevas células. En un cerebro sano, los vasos sanguíneos están estrechamente organizados, formando una barrera segura. En los ratones con Alzheimer que hicieron ejercicio, los investigadores observaron una remodelación dramática de esta red vascular. El área cubierta por los vasos sanguíneos aumentó significamente, y las proteínas que mantienen unidas las paredes de los vasos se volvieron desorganizadas y fragmentadas. Esto sugiere que la barrera hematoencefálica se estaba volviendo más permeable, o con fugas. Al mismo tiempo, el cerebro se encontraba en un estado de alerta máxima, con células inmunitarias activadas y signos de inflamación por todas partes. Los investigadores también midieron los niveles de un factor de crecimiento llamado VEGF, que es conocido por ser liberado por los músculos durante el ejercicio y ayuda a desarrollar los vasos sanguíneos. Encontraron que los niveles de VEGF eran mucho más altos en los ratones que hicieron ejercicio. Parece que el ejercicio desencadenó una inundación de señales destinadas a ayudar al cerebro, pero debido a que los vasos sanguíneos ya estaban dañados y el entorno estaba inflamado, estas señales provocaron un crecimiento caótico en lugar de una curación.

Para entender si este caos vascular era un resultado directo de la enfermedad, el equipo también analizó células humanas. Tomaron células madre de un paciente con Alzheimer y de un donante sano, convirtiéndolas en células progenitoras endoteliales, que son los precursores de las células de los vasos sanguíneos. Cuando estas células fueron expuestas a una sustancia que desencadena la inflamación, las células del paciente con Alzheimer se movieron y migraron de manera mucho más agresiva que las del donante sano. Esto confirmó que las células de los vasos sanguíneos en la enfermedad de Alzheimer son inherentemente más reactivas a las señales inflamatorias, propensas a cambiar de forma y moverse de una manera que interrumpe la estructura estable necesaria para un cerebro sano.

El estudio concluye que el ejercicio a corto plazo en presencia de la patología del Alzheimer crea un estado de "desacoplamiento". El cerebro responde al ejercicio intentando cultivar nuevas células y remodelando su suministro sanguíneo, pero estos dos procesos están desincronizados. Los cambios vasculares y la inflamación que acompañan a la enfermedad impiden que las nuevas células sobrevivan y maduren. Los investigadores sugieren que esto no es un fallo del ejercicio en sí mismo, sino más bien una fase temprana y transicional. Así como un sitio de construcción puede ser ruidoso y caótico antes de que el edificio esté terminado, el cerebro puede pasar por un periodo de actividad intensa y desordenada antes de poder estabilizarse y cosechar los beneficios a largo plazo del ejercicio. Si bien periodos de entrenamiento más largos en otros estudios han demostrado que el cerebro puede eventualmente reparar estas barreras y restaurar la función, esta ventana de dos semanas capturó un momento donde el impulso de sanar estaba presente, pero el entorno aún no estaba listo para soportarlo. Los hallazgos resaltan que, en la enfermedad de Alzheimer, el camino hacia la recuperación no es una línea recta; el intento del cerebro por adaptarse a la actividad física se encuentra inicialmente con una lucha contra su propia infraestructura dañada.