Neurogenic-neurovascular uncoupling in the hippocampus of 5xFAD mice following short-term treadmill exercise

Il cervello non è un organo statico; anche in età adulta, conserva la capacità di generare nuove cellule nervose, un processo noto come neurogenesi. Questo avviene principalmente in una regione specifica chiamata ippocampo, che è vitale per la memoria e l'apprendimento. In un cervello sano, questa crescita è attentamente coordinata con i vasi sanguigni che riforniscono l'area, creando un ambiente di supporto dove le nuove cellule possano sopravvivere e maturare. Tuttavia, nella malattia di Alzheimer, questo delicato equilibrio si interrompe. La malattia è caratterizzata dall'accumulo di proteine tossiche, infiammazione e dal fallimento della barriera emato-encefalica, lo scudo protettivo che controlla ciò che entra nel cervello. Sebbene l'esercizio fisico sia ampiamente noto per essere benefico per il cervello e possa stimolare la crescita di nuove cellule, gli scienziati si sono a lungo chiesti come ciò funzioni quando il cervello è già sotto attacco dalla patologia dell'Alzheimer. L'esercizio aumenta semplicemente la produzione di nuove cellule, o l'ambiente malato impedisce a queste nuove cellule di sopravvivere?

Per rispondere a questo, dei ricercatori in Russia si sono rivolti a un modello murino che porta le mutazioni genetiche responsabili dell'Alzheimer precoce nell'uomo. Si sono concentrati su una domanda specifica: cosa succede nelle primissime fasi dell'esercizio? Invece di far correre i topi per mesi, come avviene in altri studi, il team ha messo i topi su un tapis roulant per soli due settimane. Volevano vedere la reazione immediata della nicchia neurogenica del cervello — l'area specifica dove nascono i nuovi neuroni — e come questa interagisse con i vasi sanguigni e il sistema immunitario durante questa breve ondata di attività. Lo studio ha coinvolto topi maschi di nove o dieci mesi, un'età in cui mostravano già chiari segni della malattia. Gli animali sono stati abituati al tapis roulant per una settimana, e poi hanno fatto esercizio per sessanta minuti al giorno, cinque giorni a settimana, per due settimane. Durante la prima settimana di questa routine, i topi hanno ricevuto iniezioni di una sostanza che marca le cellule in divisione, permettendo ai ricercatori di tracciare esattamente quali cellule si stavano moltiplicando.

I risultati hanno rivelato un quadro complesso e un po' contraddittorio. Da un lato, l'esercizio ha funzionato come previsto in termini di numeri puri: i topi con patologia da Alzheimer hanno mostrato un aumento significativo del numero di cellule in divisione nell'ippocampo. Queste nuove cellule sono state identificate come progenitori neuronici, i primi mattoni delle cellule nervose. Ciò ha confermato che, anche in un cervello malato, la macchina per la creazione di nuove cellule può ancora essere attivata dall'attività fisica. Tuttavia, la storia non finiva qui. I ricercatori hanno scoperto che questo aumento di nuove cellule non era accompagnato dal recupero delle cellule nervose mature di cui il cervello ha effettivamente bisogno. Infatti, i topi che avevano fatto esercizio mostravano un tasso più elevato di morte cellulare e una riduzione evidente della popolazione di neuroni sani e completamente formati rispetto ai topi non sottoposti a esercizio. Le nuove cellule venivano generate, ma morivano prima di poter maturare e prendere posto nella circuitazione cerebrale.

La ragione di questo fallimento risiede nelle condizioni dei vasi sanguigni che circondano queste nuove cellule. In un cervello sano, i vasi sanguigni sono strettamente organizzati, formando una barriera sicura. Nei topi con Alzheimer che avevano fatto esercizio, i ricercatori hanno osservato un drastico rimodellamento di questa rete vascolare. L'area coperta dai vasi sanguigni è aumentata significativamente e le proteine che tengono insieme le pareti dei vasi sono diventate disorganizzate e frammentate. Ciò suggerisce che la barriera emato-encefalica stesse diventando più permeabile, o "permeabile". Allo stesso tempo, il cervello era in uno stato di alta allerta, con cellule immunitarie che diventavano attivate e segni di infiammazione ovunque. I ricercatori hanno anche misurato i livelli di un fattore di crescita chiamato VEGF, noto per essere rilasciato dai muscoli durante l'esercizio e che aiuta la crescita dei vasi sanguigni. Hanno scoperto che i livelli di VEGF erano molto più alti nei topi che avevano fatto esercizio. Sembra che l'esercizio abbia innescato un'ondata di segnali destinati ad aiutare il cervello, ma poiché i vasi sanguigni erano già danneggiati e l'ambiente era infiammato, questi segnali hanno portato a una crescita caotica piuttosto che alla guarigione.

Per capire se questo caos vascolare fosse un risultato diretto della malattia, il team ha esaminato anche le cellule umane. Hanno preso cellule staminali da un paziente affetto da Alzheimer e da un donatore sano, trasformandole in cellule progenitrici endoteliali, che sono i precursori delle cellule dei vasi sanguigni. Quando queste cellule sono state esposte a una sostanza che scatena l'infiammazione, le cellule del paziente con Alzheimer si sono mosse e migrate in modo molto più aggressivo rispetto a quelle del donatore sano. Ciò ha confermato che le cellule dei vasi sanguigni nella malattia di Alzheimer sono intrinsecamente più reattive ai segnali infiammatori, inclini a cambiare forma e a muoversi in un modo che interrompe la struttura stabile necessaria per un cervello sano.

Lo studio conclude che l'esercizio a breve termine in presenza di patologia da Alzheimer crea uno stato di "disaccoppiamento". Il cervello risponde all'esercizio cercando di far crescere nuove cellule e rimodellando il proprio apporto sanguigno, ma questi due processi sono fuori sincrono. I cambiamenti vascolari e l'infiammazione che accompagnano la malattia impediscono alle nuove cellule di sopravvivere e maturare. I ricercatori suggeriscono che questo non sia un fallimento dell'esercizio in sé, quanto piuttosto una fase transitoria iniziale. Proprio come un cantiere può essere rumoroso e caotico prima che l'edificio sia completato, il cervello può attraversare un periodo di intensa e disordinata attività prima di potersi stabilizzare e raccogliere i benefici a lungo termine dell'esercizio. Mentre periodi di allenamento più lunghi in altri studi hanno dimostrato che il cervello può infine riparare queste barriere e ripristinare la funzione, questa finestra di due settimane ha catturato un momento in cui la spinta alla guarigione era presente, ma l'ambiente non era ancora pronto a sostenerla. I risultati evidenziano che, nella malattia di Alzheimer, il percorso verso il recupero non è una linea retta; il tentativo del cervello di adattarsi all'attività fisica è inizialmente accolto da una lotta contro la propria infrastruttura danneggiata.