TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold
यह अध्ययन प्रकट करता है कि पार्श्व TGFβ और BMP सिग्नलिंग एक परिभाषित रिसेप्टर-स्तरीय तंत्र है जहाँ टाइप II रिसेप्टर्स स्कैफोल्ड्स के रूप में कार्य करते हैं ताकि वे विपरीत टाइप I रिसेप्टर्स को निकटता में ला सकें, जो मार्गों के बीच केवल एक रिसाव का प्रतिनिधित्व करने के बजाय उनकी प्रत्यक्ष क्रॉस-एक्टिवेशन को सक्षम बनाता है।
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प्रत्येक जीवित जीव की कोशिकाओं के भीतर, एक परिष्कृत संचार नेटवर्क कार्य करता है जो विकास को प्रबंधित करने, ऊतकों की मरम्मत करने और संतुलन बनाए रखने के लिए संचालित होता है। यह नेटवर्क रासायनिक संदेशवाहकों पर निर्भर करता है जो कोशिका की सतह तक यात्रा करते हैं और विशिष्ट रिसेप्टर्स (ग्राही) से जुड़ जाते हैं, जो ताले में चाबी घुमाने की तरह कार्य करते हैं। इन संदेशवाहकों के दो प्रमुख परिवार, जिन्हें ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर बीटा और बोन मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन्स के रूप में जाना जाता है, आमतौर पर कोशिका में प्रवेश करने के बाद अलग-अलग पथ अपनाते हैं। एक परिवार आमतौर पर कोशिका को कार्यों का एक विशिष्ट सेट करने का निर्देश देता है, जबकि दूसरा अक्सर विपरीत कार्यों का निर्देशन करता है। दशकों तक, वैज्ञानिक मानते थे कि ये दोनों मार्ग पूरी तरह से अलग रहते हैं, जैसे दो अलग टेलीफोन लाइनें जो कभी आपस में नहीं मिलतीं। हालांकि, शोधकर्ताओं को लंबे समय से संदेह था कि ये लाइनें कभी-कभी आपस में मिल जाती हैं, जिससे एक प्रणाली के लिए लक्षित संदेश अनजाने में दूसरी प्रणाली को सक्रिय कर देता है। 'लैटरल सिग्नलिंग' (पार्श्व संकेतन) नामक इस घटना को विभिन्न ऊतकों और रोगों में देखा गया है, जिसमें कैंसर और रक्त वाहिकाओं का निर्माण शामिल है, लेकिन इसके पीछे का सटीक तंत्र कि यह कैसे होता है, एक रहस्य बना हुआ था।
फ्री यूनिवर्सिटी बर्लिन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब उस भौतिक तंत्र का खुलासा किया है जो इन दो सिग्नलिंग मार्गों को आपस में जोड़ने (क्रॉस-टॉक) की अनुमति देता है। उन्होंने खोजा कि कोशिका की सतह पर मौजूद रिसेप्टर्स केवल निष्क्रिय प्राप्तकर्ता ही नहीं हैं; वे शारीरिक रूप से एक-दूसरे तक पहुँच सकते हैं और उन्हें सीधे सक्रिय कर सकते हैं। अपने अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने प्रदर्शित किया कि जब दो अलग-अलग प्रकार के रिसेप्टर्स को जबरन एक साथ लाया जाता है, तो एक दूसरे को चालू कर सकता है, जिससे एक हाइब्रिड सिग्नल उत्पन्न होता है जिसे कोशिका सामान्य रूप से उत्पन्न नहीं करती है। यह प्रक्रिया कोई यादृच्छिक त्रुटि या प्रणाली में रिसाव नहीं है, बल्कि एक एक परिभाषित, संरचनात्मक घटना है जिसे एक तीसरे घटक द्वारा संचालित किया जाता है: एक स्कैफोल्ड (ढांचा) रिसेप्टर जो दोनों सक्रिय भागीदारों को परस्पर क्रिया करने के लिए एकदम सही स्थिति में पकड़ कर रखता है।
इसे समझने के लिए, कल्पना करें कि कोशिका की सतह एक व्यस्त डॉकिंग स्टेशन है जहाँ विभिन्न प्रोटीन तैरते हैं और परस्पर क्रिया करते हैं। सामान्यतः, एक संदेशवाहक प्रोटीन एक विशिष्ट रिसेप्टर से जुड़ता है, जो फिर पास के दूसरे रिसेप्टर को सक्रिय करता है। यह दूसरा रिसेप्टर फिर कोशिका के केंद्रक (न्यूक्लियस) में एक संकेत भेजता है ताकि जीन के पढ़े जाने के तरीके को बदला जा सके। शोधकर्ताओं ने पाया कि यदि पहले परिवार का एक रिसेप्टर पहले से ही सक्रिय है, तो वह दूसरे परिवार के रिसेप्टर को सक्रिय कर सकता है, बशर्ते उन्हें पर्याप्त करीब रखा जाए। इसे सिद्ध करने के लिए, वैज्ञानिकों ने मानव कोशिकाओं पर विशिष्ट रिसेप्टर्स को आपस में जोड़ने के लिए एक चतुर रासायनिक तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने रिसेप्टर्स के ऐसे संस्करण बनाए जो स्थायी रूप से चालू थे और फिर उन्हें तत्काल निकटता में लाने के लिए एक आणविक गोंद का उपयोग किया। जब उन्होंने पहले परिवार के एक स्थायी रूप से सक्रिय रिसेप्टर को दूसरे परिवार के एक सामान्य रिसेप्टर के करीब लाया, तो दूसरे रिसेप्टर ने तुरंत चालू होकर कोशिका में अपना अनूठा संकेत भेजा। यह दोनों दिशाओं में हुआ: पहले परिवार के एक सक्रिय रिसेप्टर ने दूसरे को सक्रिय किया, और दूसरे परिवार के एक सक्रिय रिसेप्टर ने पहले को सक्रिय किया।
अध्ययन ने यह भी प्रकट किया कि यह क्रॉस-सक्रियता केवल एक विशिष्ट जोड़ी के रिसेप्टर्स तक सीमित नहीं है, बल्कि इस पूरे सिग्नलिंग प्रोटीन परिवार के लिए एक सामान्य नियम प्रतीत होती है। शोधकर्ताओं ने कई अलग-अलग संयोजनों का परीक्षण किया और पाया कि जब भी उन्होंने दो अलग-अलग रिसेप्टर्स को एक साथ लाया, तो वे इस लैटरल प्रतिक्रिया को सक्रिय करने में सक्षम रहे। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने खोजा कि वह रिसेप्टर जो शुरू में संदेशवाहक प्रोटीन को पकड़ने के लिए जिम्मेदार है, वह दोहरी भूमिका निभाता है। वह न केवल अपने साथी को सक्रिय करता है बल्कि एक संरचनात्मक मंच भी प्रदान करता है जो दोनों सक्रिय भागीदारों को परस्पर क्रिया करने की अनुमति देता है। यह प्लेटफॉर्म रिसेप्टर का एक विशिष्ट भाग है जिसे 'काइनेज डोमेन' कहा जाता। आश्चर्यजनक रूप से, इस भाग को क्रॉस-टॉक को सुगम बनाने के लिए रासायनिक रूप से सक्रिय होने या किसी एंजाइमेटिक कार्य करने की आवश्यकता नहीं है। इसके बजाय, यह एक कठोर ढांचे या ब्रैकेट की तरह कार्य करता है, जो दो सिग्नलिंग प्रोटीनों को सटीक संरेखण में रखता है ताकि वे एक-दूसरे को सक्रिय कर सकें। यदि शोधकर्ताओं ने इस संरचनात्मक हिस्से को हटा दिया, तो क्रॉस-सक्रियता रुक गई, भले ही रिसेप्टर्स एक-दूसरे से जुड़ने में सक्षम थे।
इसके अलावा, टीम ने पहचान की कि संदेशवाहक की उपस्थिति के आधार पर अलग-अलग प्रकार के स्कैफोल्ड रिसेप्टर्स की आवश्यकता होती है। जब कोशिका पहले परिवार के संदेशवाहकों से संकेत प्राप्त करती है, तो क्रॉस-टॉक को सक्षम करने के लिए एक विशिष्ट स्कैफोल्ड रिसेप्टर की आवश्यकता होती है। जब संकेत दूसरे परिवार से आता है, तो एक अलग स्कैफोल्ड रिसेप्टर की आवश्यकता होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन स्कैफोल्ड रिसेप्टर्स की क्रॉस-टॉक को सहारा देने की क्षमता उनके बाहरी ढांचे पर निर्भर करती है, जो यह निर्धारित करता है कि वे किस संदेशवाहक को पकड़ सकते हैं, और उनके आंतरिक ढांचे पर, जो एक भौतिक ब्रैकेट के रूप में कार्य करता है। यह स्पष्ट करता है कि क्यों कुछ कोशिकाएं इस क्रॉस-टॉक को प्रदर्शित करती हैं जबकि अन्य नहीं, जो कि उनकी सतह पर उपलब्ध विशिष्ट रिसेप्टर्स पर निर्भर करता है।
निष्कर्ष बताते हैं कि लैटरल सिग्नलिंग सूचनाओं को संसाधित करने के तरीके का एक जानबूझकर किया गया, संरचनात्मक फीचर है, न कि कोई गलती। दो अलग-अलग सिग्नलिंग प्रोटीनों को एक साथ पकड़कर, कोशिका एक मिश्रित संकेत उत्पन्न कर सकती है जो दोनों मार्गों के निर्देशों को जोड़ता है। यह एक अधिक सूक्ष्म प्रतिक्रिया उत्पन्न करने की अनुमति देता है जो अकेले किसी भी एक मार्ग द्वारा उत्पन्न नहीं की जा सकती थी, जो संभावित रूप से यह समझा सकता है कि कोशिकाएं विकास के दौरान जटिल निर्णय कैसे लेती हैं या कैंसर जैसे रोगों में कैसे विफल होती हैं। यह शोध एक ऐसी घटना के लिए स्पष्ट, भौतिक स्पष्टीकरण प्रदान करता है जिसने वैज्ञानिकों को वर्षों तक उलझाए रखा था, यह दर्शाता है कि कोशिका का संचार नेटवर्क पहले की तुलना में कहीं अधिक परस्पर जुड़ा हुआ और यांत्रिक रूप से परिष्कृत है।
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