TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold
Cette étude révèle que la signalisation latérale TGFβ et BMP est un mécanisme défini au niveau des récepteurs où les récepteurs de type II servent d'échafaudages pour rapprocher des récepteurs de type I opposés, permettant leur activation croisée directe plutôt que de représenter une simple fuite entre les voies.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
À l'intérieur des cellules de chaque organisme vivant, un réseau de communication sophistiqué fonctionne pour gérer la croissance, réparer les tissus et maintenir l'équilibre. Ce réseau repose sur des messagers chimiques qui voyagent jusqu'à la surface cellulaire et s'attachent à des récepteurs spécifiques, agissant comme des clés tournant dans des serrures. Deux grandes familles de ces messagers, connus sous le nom de facteur de croissance transformant bêta et protéines morphogénétiques osseuses, empruntent généralement des voies séparées une fois qu'ils pénètrent dans la cellule. Une famille instruit généralement la cellule pour accomplir un ensemble de tâches, tandis que l'autre dirige un ensemble d'actions différentes, souvent opposées. Pendant des décennies, les scientifiques ont cru que ces deux voies restaient strictement séparées, comme deux lignes téléphoniques distinctes qui ne se croisent jamais. Cependant, les chercheurs soupçonnaient depuis longtemps que ces lignes se croisaient parfois, permettant à un message destiné à un système de déclencher accidentellement l'autre. Ce phénomène, appelé signalisation latérale, a été observé dans divers tissus et maladies, y compris le cancer et la formation des vaisseaux sanguins, mais le mécanisme exact derrière la façon dont cela se produit était resté un mystère.
Une équipe de chercheurs de la Freie Universität Berlin a maintenant découvert le mécanisme physique qui permet à ces deux voies de signalisation de communiquer entre elles. Ils ont découvert que les récepteurs à la surface de la cellule ne sont pas seulement des récepteurs passifs ; ils peuvent physiquement tendre la main et s'activer mutuellement de manière directe. Dans leur étude, les scientifiques ont démontré que lorsque deux types différents de récepteurs sont forcés d'être proches les uns des autres, l'un peut activer l'autre, créant un signal hybride que la cellule ne produirait pas normalement. Ce processus n'est pas une erreur aléatoire ou une fuite dans le système, mais un événement structurel défini orchestré par un troisième composant : un récepteur d'échafaudage qui maintient les deux partenaires actifs dans la position parfaite pour interagir.
Pour comprendre comment cela fonctionne, imaginez la surface cellulaire comme une station de docking très fréquentée où diverses protéines flottent et interagissent. Normalement, une protéine messagère se lie à un récepteur spécifique, qui active ensuite un second récepteur à proximité. Ce second récepteur envoie ensuite un signal dans le noyau de la cellule pour modifier la lecture des gènes. Les chercheurs ont découvert que si un récepteur de la première famille est déjà actif, il peut sauter vers un récepteur de la seconde famille et l'activer, à condition qu'ils soient maintenus suffisamment proches l'un de l'autre. Pour prouver cela, les scientifiques ont utilisé un tour de passe-passe chimique ingénieux pour lier des récepteurs spécifiques ensemble sur des cellules humaines. Ils ont créé des versions des récepteurs qui étaient de façon permanente activées et ont ensuite utilisé une colle moléculaire pour les tirer en proximité immédiate. Lorsqu'ils ont rapproché un récepteur de la première famille déjà actif d'un récepteur normal de la seconde famille, le second récepteur s'est immédiatement activé et a envoyé son propre signal unique dans la cellule. Cela s'est produit dans les deux sens : un récepteur actif de la première famille pouvait déclencher le second, et un récepteur actif du second pouvait déclencher le premier.
L'étude a également révélé que cette co-activation ne se limite pas à une seule paire spécifique de récepteurs mais semble être une règle générale pour toute cette famille de protéines de signalisation. Les chercheurs ont testé plusieurs combinaisons différentes et ont constaté que chaque fois qu'ils forçaient deux récepteurs différents à se rejoindre, ils pouvaient déclencher cette réponse latérale. De plus, ils ont découvert que le récepteur responsable de la capture initiale de la protéine messagère joue un double rôle. Il ne se contente pas d'activer son partenaire, mais fournit également une plateforme structurelle qui permet aux deux partenaires actifs d'interagir. Cette plateforme est une partie spécifique du récepteur appelée domaine kinase. Étonnamment, cette partie n'a pas besoin d'être chimiquement active ou d'effectuer un quelconque travail enzymatique pour faciliter la communication croisée. Au lieu de cela, elle agit comme un échafaudage rigide ou un support, maintenant les deux protéines de signalisation dans l'alignement précis nécessaire pour qu'elles s'activent mutuellement. Si les chercheurs retiraient cette pièce structurelle, la co-activation s'arrêtait, même si les récepteurs pouvaient toujours se lier entre eux.
En outre, l'équipe a identé que différents types de récepteurs d'échafaudage sont nécessaires selon le messager présent. Lorsque la cellule reçoit un signal de la première famille de messagers, un récepteur d'échafaudage spécifique est nécessaire pour permettre la communication croisée. Lorsque le signal provient de la seconde famille, un autre récepteur d'échafaudage est requis. Les chercheurs ont découvert que la capacité de ces récepteurs d'échafaudage à soutenir cette communication croisée dépend de leur structure externe, qui détermine quel messager ils peuvent capturer, et de leur structure interne, qui sert de support physique. Cela explique pourquoi certaines cellules peuvent présenter cette communication croisée alors que d'autres non, selon les récepteurs spécifiques dont elles disposent à leur surface.
Les conclusions suggèrent que la signalisation latérale est une caractéristique structurelle délibérée de la manière dont les cellules traitent l'information, plutôt qu'une erreur. En maintenant deux différentes protéines de signalisation ensemble, la cellule peut générer un signal mixte qui combine les instructions des deux voies. Cela permet une réponse plus nuancée que ce qu'aucune des deux voies ne pourrait produire seule, expliquant potentiellement comment les cellules prennent des décisions complexes lors du développement ou comment elles dysfonctionnent dans des maladies comme le cancer. La recherche fournit une explication physique claire d'un phénomène qui a laissé les scientifiques perplexes pendant des années, montrant que le réseau de communication cellulaire est plus interconnecté et mécaniquement sophistiqué que ce que l'on imaginait auparavant.
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