TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold
Questo studio rivela che la segnalazione laterale di TGFβ e BMP è un meccanismo definito a livello di recettore in cui i recettori di tipo II fungono da impalcature per avvicinare i recettori di tipo I opposti, consentendo la loro diretta attivazione incrociata piuttosto che rappresentare una mera perdita tra le vie.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
All'interno delle cellule di ogni organismo vivente, una sofisticata rete di comunicazione opera per gestire la crescita, riparare i tessuti e mantenere l'equilibare. Questa rete si affida a messaggeri chimici che viaggiano verso la superficie cellulare e si agganciano a recettori specifici, agendo come chiavi che girano in serrature. Due grandi famiglie di questi messaggeri, note come fattore di crescita trasformante beta e proteine morfogenetiche dell'osso, solitamente seguono percorsi separati una volta entrati nella cellula. Una famiglia tipicamente istruisce la cellula a eseguire un insieme di compiti, mentre l'altra dirige un insieme di azioni diverse, spesso opposte. Per decenni, gli scienziati hanno creduto che questi due percorsi rimanessero strettamente separati, come due linee telefoniche distinte che non si incrociano mai. Tuttavia, i ricercatori sospettavano da tempo che queste linee talvolta si incrociassero, permettendo a un messaggio destinato a un sistema di attivare accidentalmente l'altro. Questo fenomeno, chiamato segnalazione laterale, è stato osservato in vari tessuti e malattie, tra cui il cancro e la formazione dei vasi sanguigni, ma l'esatto meccanismo dietro il suo funzionamento è rimasto un mistero.
Un team di ricercatori della Freie Universität Berlin ha ora scoperto il meccanismo fisico che permette a queste due vie di segnalazione di interagire. Hanno scoperto che i recettori sulla superficie cellulare non agiscono solo come ricevitori passivi; possono fisicamente protendersi e attivarsi l'un l'altro direttamente. Nella loro ricerca, gli scienziati hanno dimostrato che quando due diversi tipi di recettori vengono forzati ad avvicinarsi, uno può attivare l'altro, creando un segnale ibrido che la cellula normalmente non produrrebbe. Questo processo non è un errore casuale o una perdita nel sistema, ma un evento strutturale definito orchestrato da un terzo componente: un recettore scaffold che tiene i due partner attivi nella posizione perfetta per interagire.
Per capire come funziona, immaginate la superficie cellulare come una trafficata stazione di attracco dove varie proteine fluttuano e interagiscono. Normalmente, una proteina messaggera si lega a un recettore specifico, il quale poi attiva un secondo recettore nelle vicinanze. Questo secondo recettore invia quindi un segnale all'interno del nucleo della cellula per cambiare il modo in cui i geni vengono letti. I ricercatori hanno scoperto che se un recettore della prima famiglia è già attivo, può "saltare" e attivare un recettore della seconda famiglia, a condizione che siano tenuti abbastanza vicini. Per provarlo, gli scienziati hanno usato un astuto trucco chimico per legare specifici recettori sulla superficie di cellule umane. Hanno creato versioni dei recettori permanentemente accese e poi hanno usato una colla molecolare per attirarle in immediata prossimità. Quando hanno portato un recettore permanentemente attivo della prima famiglia vicino a un recettore normale della seconda famiglia, il secondo recettore si è immediatamente attivato e ha inviato il proprio segolo unico nella cellella. Questo è accaduto in entrambe le direzioni: un recettore attivo della prima famiglia poteva innescare il secondo, e un recettore attivo della seconda famiglia poteva innescare il primo.
Lo studio ha anche rivelato che questa cross-attivazione non è limitata a una sola coppia specifica di recettori, ma sembra essere una regola generale per l'intera famiglia di queste proteine di segnalazione. I ricercatori hanno testato diverse combinazioni e hanno scoperto che ogni volta che forzavano due diversi recettori insieme, potevano innescare questa risposta laterale. Fondamentalmente, hanno scoperto che il recettore responsabile del catturare inizialmente la proteina messaggera svolge un doppio ruolo. Non solo attiva il suo partner, ma fornisce anche una piattaforma strutturale che permette ai due partner attivi di interagire. Questa piattaforma è una parte specifica del recettore chiamata dominio chinasi. Sorprendentemente, questa parte non deve essere chimicamente attiva o compiere alcun lavoro enzimatico per facilitare la cross-talk. Inve al, agisce come uno scaffold rigido o una staffa, mantenendo le due proteine di segnalazione nell'allineamento preciso necessario per attivarsi a vicenda. Se i ricercatori avessero rimosso questo pezzo strutturale, la cross-attivazione si sarebbe fermata, anche se i recettori potevano ancora legarsi tra loro.
Inoltre, il team ha identificato che sono richiesti diversi tipi di recettori scaffold a seconda del messaggero presente. Quando la cellula riceve un segnale dalla prima famiglia di messaggeri, è necessario uno specifico recettore scaffold per abilitare la cross-talk. Quando il segnale proviene dalla seconda famiglia, è richiesto un diverso recettore scaffold. I ricercatori hanno scoperto che la capacità di questi recettori scaffold di supportare questa cross-talk dipende dalla loro struttura esterna, che determina quale messaggero possono catturare, e dalla loro struttura interna, che funge da staffa fisica. Questo spiega perché certe cellule potrebbero mostrare questa cross-talk mentre altre no, a seconda dei recettori specifici che hanno disponibili sulla loro superficie.
I risultati suggeriscono che la segnalazione laterale è una caratteristica strutturale deliberata del modo in cui le cellule elaborano le informazioni, piuttosto che un errore. Tenendo insieme due diverse proteine di segnalazione, la cellula può generare un segnale misto che combina le istruzioni di entrambi i percorsi. Ciò consente una risposta più sfumata rispetto a quella che uno solo dei percorsi potrebbe produrre da solo. Questo permette di spiegare come le cellule prendano decisioni complesse durante lo sviluppo o come possano malfunzionare in malattie come il cancro. La ricerca fornisce una chiara spiegazione fisica di un fenomeno che ha lasciato per anni perplessi gli scienziati, mostrando che la rete di comunicazione cellulare è più interconnessa e meccanicamente sofisticata di quanto precedentemente immaginato.
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