TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold

Binnen de cellen van elk levend organisme werkt een geavanceerd communicatienetwerk dat groei beheert, weefsels herstelt en balans handhaaft. Dit netwerk vertrouwt op chemische boodschappers die naar het celoppervlak reizen en zich aan specifieke receptoren hechten, als sleutels die in sloten draaien. Twee grote families van deze boodschappers, bekend als transformerende groeifactor bèta en bot morfogenetische eiwitten, nemen gewoonlijk aparte paden zodra ze de cel binnengaan. Eén familie instrueert de cel doorgaans om een bepaalde reeks taken uit te voeren, terwijl de andere een andere, vaak tegengestelde, reeks acties aanstuurt. Decennialang geloofden wetenschappers dat deze twee routes strikt gescheiden bleven, als twee afzonderlijke telefoonlijnen die elkaar nooit kruisten. Echter, onderzoekers vermoedden al lang dat deze lijnen soms elkaar kruisen, waardoor een boodschap die bedoeld is voor het ene systeem per ongeluk het andere systeem kan activeren. Dit fenomeen, zijnde laterale signalering genoemd, is waargenomen in diverse weefsels en ziekten, waaronder kanker en de vorming van bloedvaten, maar het exacte mechanisme achter hoe dit gebeurt, bleef een mysterie.

Een team van onderzoekers aan de Freie Universität Berlijn heeft nu het fysieke mechanisme ontdekt dat deze twee signaalroutes met elkaar laat kruisbestuiven. Zij ontdekten dat de receptoren op het celoppervlak niet alleen fungeren als passieve ontvangers; ze kunnen fysiek uitreiken en elkaar direct activeren. In hun studie toonden de wetenschappers aan dat wanneer twee verschillende soorten receptoren dicht bij elkaar worden gedwongen, de ene de andere kan aanzetten, waardoor een hybride signaal ontstaat dat de cel normaal gesproken niet zou produceren. Dit proces is geen willekeurige fout of een lek in het systeem, maar een gedefinieerde, structurele gebeurtenis die wordt georkestreerd door een derde component: een scaffold-receptor die de twee actieve partners in de perfecte positie houdt om met elkaar te interageren.

Om te begrijpen hoe dit werkt, stel je het celoppervlak voor als een drukke dokstation waar diverse eiwitten drijven en interageren. Normaal gesproken bindt een boodschappereiwit aan een specifieke receptor, die vervolgens een tweede receptor in de buurt activeert. Deze tweede receptor stuurt vervolgens een signaal naar de celkern om te veranderen hoe genen worden afgelezen. De onderzoekers ontdekten dat als een receptor uit de eerste familie al actief is, deze kan overspringen en een receptor uit de tweede familie kan activeren, mits ze dicht genoeg bij elkaar worden gehouden. Om dit te bewijzen, gebruikten de wetenschappers een slimme chemische truc om specifieke receptoren aan elkaar te koppelen op menselijke cellen. Ze creëerden versies van de receptoren die permanent ingeschakeld waren en gebruikten vervolgens een moleculaire lijm om ze in onmiddellijke nabijheid naar elkaar toe te trekken. Wanneer ze een permanent actieve receptor uit de eerste familie dicht bij een normale receptor uit de tweede familie brachten, ging de tweede receptor onmiddellijk aan en stuurde het zijn eigen unieke signaal de cel in. Dit gebeurde in beide richtingen: een actieve receptor uit de eerste familie kon de tweede triggeren, en een actieve receptor uit de tweede familie kon de eerste triggeren.

De studie onthulde ook dat deze kruisactivatie niet beperkt is tot slechts één specifieke paar receptoren, maar een algemene regel lijkt te zijn voor deze gehele familie van signaleringsproteïnen. De onderzoekers testten verschillende combinaties en vonden dat telkens wanneer ze twee verschillende receptoren bij elkaar dwongen, ze deze laterale respons konden triggeren. Cruciaal was de ontdekking dat de receptor die verantwoordelijk is voor het aanvankelijk opvangen van het boodschappereiwit een dubbelrol speelt. Het activeert niet alleen zijn partner, maar biedt ook een structureel platform dat de twee actieve partners in staat stelt om met elkaar te interageren. Dit platform is een specifiek deel van de receptor dat de kinase-domein wordt genoemd. Verrassend genoeg hoeft dit deel niet chemisch actief te zijn of enige enzymatische arbeid te verrichten om de kruisbestuiving te faciliteren. In plaats daarvan fungeert het als een rigide scaffold of een beugel die de twee signaleringsproteïnen in de precieze uitlijning houdt die nodig is om elkaar te activeren. Als de onderzoekers dit structurele stuk zouden verwijderen, stopte de kruisactivatie, zelfs als de receptoren nog steeds aan elkaar konden binden.

Verder identificeerde het team dat verschillende soorten scaffold-receptoren vereist zijn, afhankelijk van welke boodschapper aanwezig is. Wanneer de cel een signaal ontvangt van de eerste familie van boodschappers, is een specifieke scaffold-receptor nodig om de kruisbestuiving mogelijk te maken. Wanneer het signaal van de tweede familie komt, is een andere scaffold-receptor vereist. De onderzoekers ontdekten dat het vermogen van deze scaffold-receptoren om deze kruisbestuiving te ondersteunen afhangt van hun buitenstructuur, die bepaalt welke boodschapper ze kunnen opvangen, en hun binnenstructuur, die fungeert als de fysieke beugel. Dit verklaart waarom bepaalde cellen wel deze kruisbestuiving vertonen en andere niet, afhankelijk van welke specifieke receptoren zij beschikbaar hebben op hun oppervlak.

De bevindingen suggereren dat laterale signalering een bewuste, structurele eigenschap is van hoe cellen informatie verwerken, in plaats van een fout. Door twee verschillende signaleringsproteïnen bij elkaar te houden, kan de cel een gemengd signaal genereren dat instructies van beide routes combineert. Dit stelt de cel in staat om een meer genuanceerde reactie te genereren dan welke enkele route alleen zou kunnen produceren, wat potentieel verklaart hoe cellen complexe beslissingen nemen tijdens de ontwikkeling of hoe ze functioneren in ziekten zoals kanker. Het onderzoek biedt een duidelijke, fysieke verklaring voor een fenomeen dat wetenschappers jarenlang heeft gepuzzeld, waarbij wordt aangetoond dat het communicatienetwerk van de cel meer onderling verbonden en mechanisch geavanceerd is dan voorheen werd aangenomen.