TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold
这项研究揭示了侧向 TGFβ 和 BMP 信号转导是一种明确的受体水平机制，其中 II 型受体作为支架将相互拮抗的 I 型受体带入近距离接触，从而实现它们的直接交叉激活，而非仅仅代表通路之间的某种泄漏。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在每一个生物体的细胞内部，都运行着一个复杂的通信网络，用于管理生长、修复组织并维持平衡。这个网络依赖于化学信使，它们移动到细胞表面并附着在特定的受体上，就像钥匙转动锁芯一样。这两大类主要的信使家族，即转化生长因子-β（TGF-β）和骨形态发生蛋白（BMP），一旦进入细胞，通常会采取不同的路径。其中一个家族通常指示细胞执行一组任务，而另一个则引导另一组往往截然相反的行为。几十年来，科学家们一直认为这两条通路保持严格分离，就像两条永不交叉的独立电话线。然而，研究人员长期以来一直怀疑，这些线路有时会发生交叉，使得原本旨在发送给一个系统的消息意外地触发了另一个系统。这种被称为“侧向信号传导”（lateral signaling）的现象在包括癌症和血管形成在内的各种组织和疾病中都有观察到，但其背后的确切机制一直是一个谜。
柏林自由大学的一个研究小组现在揭示了允许这两条信号通路进行“对话”的物理机制。他们发现，细胞表面的受体不仅仅是作为被动的接收器，它们还可以物理性地向外延伸并直接激活彼此。在他们的研究中，科学家们证明了当两种不同类型的受体被强行拉近在一起时，其中一个可以开启另一个，从而产生一种细胞通常不会产生的混合信号。这一过程并非随机错误或系统漏洞，而是一个由第三个组件——支架受体（scaffold receptor）所策划的明确的结构性事件，该支架受体将两个活跃的伙伴固定在能够相互作用的完美位置。
为了理解其运作方式，可以将细胞表面想象成一个繁忙的停泊站，各种蛋白质在那里漂浮并相互作用。通常情况下，一个信使蛋白结合到一个特定受体上，随后激活附近的第二个受体。这个第二受体随后向细胞核发送信号，以改变基因的读取方式。研究人员发现，如果第一个家族的受体已经处于活跃状态，只要它们被保持在足够近的距离内，它就可以跨越并激活第二个家族的受体。为了证明这一点，科学家们使用了一种巧妙的化学技巧，将人类细胞上的特定受体捆绑在一起。他们创建了处于永久开启状态的受体版本，并使用分子胶将它们拉入即时邻近状态。当他们将一个来自第一个家族的永久活跃受体与来自第二个家族的一个正常受体靠近时，第二个受体立即被激活并向细胞发送了其独特的信号。这种现象在两个方向上都会发生：来自第一个家族的活跃受体可以触发第二个，而来自第二个家族的活跃受体也可以触发第一个。
研究还表明，这种交叉激活并不局限于仅一对特定的受体，而是似乎是这一整类信号蛋白的一个普遍规则。研究人员测试了几种不同的组合，发现只要他们强行将两个不同的受体结合在一起，就能触发这种侧向反应。至关重要的是，他们发现负责最初捕捉信使蛋白的受体具有双重角色。它不仅激活其伙伴，还提供了一个结构平台，允许这两个活跃的伙伴进行相互作用。这个平台是受体的一个特定部分，称为激酶结构域（kinase domain）。令人惊讶的是，这个部分不需要具备化学活性或进行任何酶促工作来促进这种交叉对话。相反，它充当着像刚性支架或托架一样的角色，将两个信号蛋白固定在精确的对齐位置，以便它们激活彼此。如果研究人员移除这个结构件，即使受体仍能结合在一起，交叉激活也会停止。
此外，团队还确定了根据存在的信使类型不同，需要不同类型的支架受体。当细胞接收到来自第一类信使的信号时，需要一个特定的支架受体来促成这种交叉对话；当信号来自第二类时，则需要另一个不同的支架受体。研究人员发现，这些支架受体支持这种交叉对话的能力取决于它们的外部结构（决定了它们能捕捉哪种信使）以及它们的内部结构（作为物理托架）。这解释了为什么某些细胞会表现出这种交叉对话，而其他细胞则不会，这取决于它们表面拥有哪些特定的受体。
这些发现表明，侧向信号传导是细胞处理信息的一种刻意的、结构性的特征，而非一种错误。通过将两个不同的信号蛋白结合在一起，细胞可以产生一种结合了来自两个路径指令的混合信号。这使得细胞能够做出比单一路径本身更细致的反应，这可能解释了细胞在发育过程中如何做出复杂的决策，或者在癌症等疾病中如何发生功能紊乱。这项研究为困扰科学家多年的一个现象提供了一个清晰的物理学解释，表明细胞的通信网络比我们之前想象的更加互联且在机械结构上更加精密。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。