TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold

Innerhalb der Zellen jedes lebenden Organismus arbeitet ein hoch entwickeltes Kommunikationsnetzwerk, um Wachstum zu steuern, Gewebe zu reparieren und das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Dieses Netzwerk beruht auf chemischen Botenstoffen, die zur Zelloberfläche reisen und sich an spezifische Rezeptoren anheften, wobei sie wie Schlüssel wirken, die in Schlösser gedreht werden. Zwei große Familien dieser Botenstoffe, bekannt als Transforming Growth Factor Beta und Bone Morphogenetic Proteins, nehmen normalerweise getrennte Wege, sobald sie in die Zelle eintreten. Eine Familie weist die Zelle typischerweise an, eine bestimmte Gruppe von Aufgaben auszuführen, während die andere eine andere, oft gegensätzliche Gruppe von Aktionen vorgibt. Jahrzehntelang glaubten Wissenschaftler, dass diese beiden Signalwege strikt getrennt blieben, wie zwei verschiedene Telefonleitungen, die sich niemals kreuzen. Forscher hatten jedoch schon lange vermutet, dass sich diese Leitungen manchmal kreuzen, sodass eine Nachricht, die für ein System bestimmt war, versehentlich das andere System auslöst. Dieses Phänomen, genannt laterale Signalübertragung, wurde in verschiedenen Geweben und Krankheiten beobachtet, einschließlich Krebs und der Bildung von Blutgefäßen, aber der genaue Mechanismus dahinter, wie dies geschieht, blieb ein Rätsel.

Einem Forschungsteam der Freien Universität Berlin ist es nun gelungen, den physischen Mechanismus zu entschlüsseln, der es diesen beiden Signalwegen ermöglicht, miteinander zu interagieren (Cross-Talk). Sie entdeckten, dass die Rezeptoren an der Zelloberfläche nicht nur als passive Empfänger fungieren; sie können sich physisch ausstrecken und einander direkt aktivieren. In ihrer Studie zeigten die Wissenschaftler, dass wenn zwei verschiedene Arten von Rezeptoren gezwungen werden, nah beieinander zu liegen, einer den anderen einschalten kann, was ein hybrides Signal erzeugt, das die Zelle normalerweise nicht produzieren würde. Dieser Prozess ist kein zufälliger Fehler oder ein Leck im System, sondern ein definierter, struktureller Vorgang, der von einer dritten Komponente orchestriert wird: einem Scaffold-Rezeptor (Gerüst-Rezeptor), der die beiden aktiven Partner in der perfekten Position hält, um miteinander zu interagieren.

Um zu verstehen, wie dies funktioniert, stellen Sie sich die Zelloberfläche als eine belebte Dockingstation vor, an der verschiedene Proteine schweben und interagieren. Normalerweise bindet ein Botenstoffprotein an einen spezifischen Rezeptor, welcher dann einen zweiten Rezeptor in der Nähe aktiviert. Dieser zweite Rezeptor sendet dann ein Signal in den Zellkern, um zu verändern, wie Gene gelesen werden. Die Forscher fanden heraus, dass, wenn ein Rezeptor aus der ersten Familie bereits aktiv ist, dieser zu einem Rezeptor der zweiten Familie überspringen und ihn aktivieren kann, vorausgesetzt, sie werden nah genug zusammengehalten. Um dies zu beweisen, nutzten die Wissenschaftler einen klugen chemischen Trick, um spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen aneinander zu binden. Sie erzeugten Versionen der Rezeptoren, die dauerhaft eingeschaltet waren, und verwendeten dann einen molekularen Klebstoff, um sie in unmittelbare Nähe zu ziehen. Als sie einen dauerhaft aktiven Rezeptor aus der ersten Familie nah an einen normalen Rezeptor aus der zweiten Familie brachten, schaltete sich der zweite Rezeptor sofort ein und sandte sein eigenes, einzigartiges Signal in die Zelle. Dies geschah in beide Richtungen: Ein aktiver Rezeptor aus der ersten Familie konnte den zweiten triggern, und ein aktiver Rezeptor aus der zweiten Familie konnte den ersten triggern.

Die Studie enthüllte auch, dass diese Kreuzaktivierung nicht nur auf ein spezifisches Paar von Rezeptoren beschränkt ist, sondern anscheinend eine allgemeine Regel für diese gesamte Familie von Signalproteinen darstellt. Die Forscher testeten mehrere verschiedene Kombinationen und fanden, dass immer dann, wenn sie zwei verschiedene Rezeptoren zusammenführten, sie diese laterale Reaktion auslösen konnten. Entscheidend war ihre Entdeckung, dass der Rezeptor, der ursprünglich das Botenstoffprotein auffängt, eine Doppelrolle spielt. Er aktiviert nicht nur seinen Partner, sondern stellt auch eine strukturelle Plattform bereit, die es den beiden aktiven Partnern ermöglicht, miteinander zu interagieren. Diese Plattform ist ein spezifischer Teil des Rezeptors, die sogenannte Kinase-Domäne. Überraschenderweise muss dieser Teil nicht chemisch aktiv sein oder eine enzymatische Arbeit leisten, um den Cross-Talk zu erleichtern. Stattdessen fungiert er wie ein starres Gerüst oder eine Halterung, die die beiden Signalproteine in der präzisen Ausrichtung hält, die für ihre gegenseitige Aktivierung erforderlich ist. Wenn die Forscher dieses strukturelle Stück entfernten, stoppte die Kreuzaktivierung, obwohl die Rezeptoren weiterhin in der Lage waren, aneinander zu binden.

Darüber hinaus identifizierte das Team, dass je nach vorhandenem Botenstoff unterschiedliche Arten von Scaffold-Rezeptoren erforderlich sind. Wenn die Zelle ein Signal von der ersten Familie der Botenstoffe erhält, wird ein spezifischer Scaffold-Rezeptor benötigt, um den Cross-Talk zu ermöglichen. Wenn das Signal von der zweiten Familie kommt, ist ein anderer Scaffold-Rezeptor erforderlich. Die Forscher fanden heraus, dass die Fähigkeit dieser Scaffold-Rezeptoren, diesen Cross-Talk zu unterstützen, von ihrer äußeren Struktur abhängt, die bestimmt, welchen Botenstoff sie auffangen können, und ihrer inneren Struktur, die als physische Halterung dient. Dies erklärt, warum bestimmte Zellen diesen Cross-Talk zeigen könnten, während andere dies nicht tun, abhängig davon, welche spezifischen Rezeptoren sie auf ihrer Oberfläche zur Verfügung haben.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die laterale Signalübertragung ein bewusster, struktureller Bestandteil der Art und Weise ist, wie Zellen Informationen verarbeiten, und kein Fehler ist. Indem die Zelle zwei verschiedene Signalproteine zusammenhält, kann sie ein gemischtes Signal erzeugen, das die Anweisungen beider Wege kombiniert. Dies ermöglicht eine nuanciertere Reaktion, als sie ein einzelner Weg allein hervorbringen könnte, was potenziell erklärt, wie Zellen komplexe Entscheidungen während der Entwicklung treffen oder wie sie bei Krankheiten wie Krebs Fehlfunktionen aufweisen. Die Forschung liefert eine klare, physische Erklärung für ein Phänomen, das Wissenschaftler jahrelang vor Rätsel gestellt hat, und zeigt, dass das Kommunikationsnetzwerk der Zelle vernetzter und mechanisch anspruchsvoller ist, als bisher angenommen wurde.