TGFβ1 and BMP9 signal laterally through direct type I receptor cross-activation on a type II receptor scaffold
이 연구는 측면 TGFβ 및 BMP 신호 전달이 단순히 경로 사이의 단순한 누출을 나타내는 것이 아니라, 제2형 수용체가 서로 상반되는 제1형 수용체들을 근접하게 가져오는 스캐폴드 역할을 하여 이들의 직접적인 교차 활성화를 가능하게 하는 정의된 수용체 수준의 메커니즘임을 밝혀낸다.
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모든 생명체의 세포 내부에서는 성장을 관리하고, 조직을 복구하며, 균형을 유지하기 위해 정교한 통신 네트워크가 작동하고 있습니다. 이 네트워크는 화학적 메신저에 의존하는데, 이들은 세포 표면으로 이동하여 특정 수용체에 부착되며, 마치 자물쇠에 열쇠를 돌리는 것과 같은 역할을 합니다. 이 메신저들은 크게 두 가지 주요 가문으로 나뉘는데, 변형 성장 인자 베타(transforming growth factor beta)와 골 형성 단백질(bone morphogenetic proteins)로 알려져 있으며, 보통 세포 내부로 들어온 후에는 서로 다른 경로를 따릅니다. 한 가문은 일반적으로 세포에 특정 과업을 수행하도록 지시하는 반면, 다른 가문은 종종 그와 상반되는 일련의 작용을 지시합니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 두 경로가 결코 교차하지 않는 두 개의 별개 전화선처럼 엄격히 분리되어 있다고 믿었습니다. 그러나 연구자들은 이 선들이 때때로 교차하여, 한 시스템을 위해 의도된 메시지가 실수로 다른 시스템을 촉발할 수 있다는 점을 오랫동안 의심해 왔습니다. '측면 신호 전달(lateral signaling)'이라고 불리는 이 현상은 암과 혈관 형성을 포함한 다양한 조직과 질병에서 관찰되어 왔지만, 이것이 정확히 어떤 메커니즘에 의해 발생하는지는 미스터리로 남아 있었습니다.
베를린 자유 대학교(Freie Universität Berlin)의 연구팀은 이제 이 두 신호 경로가 서로 교차할 수 있게 하는 물리적 메커니즘을 밝혀냈습니다. 그들은 세포 표면의 수용체가 단순히 수동적인 수신기로서 작하는 것이 아니라, 물리적으로 손을 뻗어 서로를 직접 활성화할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 연구진은 실험을 통해 두 종류의 서로 다른 수용체가 강제로 가까워지게 되면, 하나가 다른 하나를 켜서 세포가 정상적으로는 생성하지 않을 하이브리드 신호를 만들어낸다는 것을 입증했습니다. 이 과정은 무작위적인 오류나 시스템의 누출이 아니라, 두 활성 파트너를 완벽한 위치에 잡아두는 세 번째 구성 요소인 '스캐폴드 수용체(scaffold receptor)'에 의해 조절되는 정의된 구조적 사건입니다.
이것이 어떻게 작동하는지 이해하기 위해, 세포 표면을 다양한 단백질이 떠다니며 상호작용하는 분주한 도킹 스테이션이라고 상상해 보십시오. 보통 메신저 단백질이 특정 수용체에 결합하면, 그 수용체는 근처의 두 번째 수용체를 활성화합니다. 그러면 이 두 번째 수용체는 세포의 핵으로 신호를 보내 유전자가 읽히는 방식을 변화시킵니다. 연구진은 만약 첫 번째 가문의 수용체가 이미 활성화되어 있다면, 그것들이 충분히 가까이 유지될 수 있는 조건 하에 두 번째 가문의 수용체를 건너뛰어 활성화할 수 있다는 것을 발견했습니다. 이를 증명하기 위해 과학자들은 인간 세포에서 특정 수용체들을 서로 묶어두는 영리한 화학적 기법을 사용했습니다. 그들은 수용체들을 영구적으로 켜진 상태로 만든 버전들을 만들었고, 분자 접착제를 사용하여 이들을 즉각적인 근접 거리로 끌어당겼습니다. 첫 번째 가문의 영구 활성 수용체를 두 번째 가문의 일반 수용체 근처로 가져갔을 때, 두 번째 수용체는 즉시 켜지며 세포 내부로 고유한 신호를 보냈습니다. 이는 양방향으로 일어났습니다. 즉, 첫 번째 가문의 활성 수용체가 두 번째를 촉발할 수 있었고, 두 번째 가문의 활성 수용체가 첫 번째를 촉발할 수도 있었습니다.
또한 이 연구는 이러한 교차 활성화가 단 하나의 특정 수용체 쌍에 국한된 것이 아니라, 이 전체 신호 단백질 가문에 대한 일반적인 규칙인 것으로 보인다는 점을 밝혀냈습니다. 연구진은 여러 가지 다른 조합들을 테스트했으며, 서로 다른 두 수용체를 강제로 결합할 때마다 이러한 측면 반응을 유발할 수 있음을 발견했습니다. 결정적으로, 연구진은 메신저 단백질을 처음에 포착하는 책임을 지는 수용체가 이중적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 이 수용체는 파트너를 활성화할 뿐만 아니라, 두 활성 파트너가 상호작용할 수 있도록 하는 구조적 플랫폼을 제공합니다. 이 플랫폼은 수용체의 특정 부분인 '키나아제 도메인(kinase domain)'입니다. 놀랍게도, 이 부분은 교차 신호 전달을 용이하게 하기 위해 화학적으로 활성화되거나 어떠한 효소 작적을 수행할 필요가 없습니다. 대신, 이것은 마치 단단한 스캐폴드나 브래킷처럼 작동하여, 두 신호 단백질이 서로를 활성화하는 데 필요한 정밀한 정렬 상태로 붙잡아 둡니다. 만약 연구진이 이 구조적 조각을 제거한다면, 수용체들이 여전히 서로 결합할 수는 있음에도 불구하고 교차 활성화는 중단되었습니다.
나아가, 연구팀은 어떤 메신저가 존재하는지에 따라 서로 다른 유형의 스캐폴드 수용체가 필요하다는 것을 확인했습니다. 세포가 첫 번째 가문의 메신저로부터 신호를 받을 때는 특정 스캐폴드 수용체가 교차 신호 전달을 가능하게 하는 데 필요합니다. 두 번째 가문으로부터 신호가 올 때는 또 다른 스사폴드 수용체가 필요합니다. 연구진은 이 스캐폴드 수용체들이 교차 신호 전달을 지원하는 능력이, 어떤 메신저를 포착할 수 있는지를 결정하는 외부 구조와 물리적 브래킷 역할을 하는 내부 구조에 달려 있다는 것을 발견했습니다. 이는 왜 특정 세포가 표면에 보유한 특정 수용체의 종류에 따라 이러한 교차 신호 전달을 나타내거나 나타내지 않는지를 설명해 줍니다.
이 연구 결과는 측면 신호 전달이 실수가 아니라, 세포가 정보를 처리하는 방식의 의도적이고 구조적인 특징임을 시사합니다. 두 가지 서로 다른 신호 단백질을 함께 붙잡음으로써, 세포는 두 경로로부터 오는 지침을 결합한 혼합 신호를 생성할 수 있습니다. 이를 통해 세포는 단일 경로가 단독으로 만들어낼 수 있는 것보다 더 미묘하고 정교한 반응을 생성할 수 있으며, 이는 세포가 발달 과정에서 어떻게 복잡한 결정을 내리는지, 혹은 암과 같은 질병에서 어떻게 기능 장애를 일으키는지 설명하는 잠재적 근거가 됩니다. 이 연구는 과학자들을 오랫동안 괴롭혀온 현상에 대해 명확하고 물리적인 설명을 제공하며, 세포의 통신 네트워크가 이전에 상상했던 것보다 훨씬 더 상호 연결되어 있고 기계적으로 정교하다는 것을 보여줍니다.
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