CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

जब डॉक्टर मस्तिष्क के ट्यूमर या मस्तिष्क में फैले कैंसर का इलाज करते हैं, तो वे अक्सर बीमारी को नष्ट करने के लिए उच्च-ऊर्जा वाली विकिरण किरणों (radiation beams) का उपयोग करते हैं। यह उपचार, जिसे क्रैनियल रेडियोथेरेपी (cranial radiotherapy) कहा जाता है, एक शक्तिशाली उपकरण है, लेकिन इसकी एक भारी कीमत भी है। कई मरीज जो कैंसर से बच जाते हैं, वे बाद में अपनी सोचने और याद रखने की क्षमता में धीमी, प्रगतिशील गिरावट का सामना करते हैं। ऐसा इसलिए होता है क्योंकि विकिरण, ट्यूमर को मारने के साथ-साथ, उसके आसपास के स्वस्थ मस्तिष्क ऊतकों को भी नुकसान पहुँचाता है। मस्तिष्क के भीतर, माइक्रोग्लिया (microglia) नामक सूक्ष्म प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं। ये कोशिकाएं मस्तिष्क की अपनी सुरक्षा सेना की तरह कार्य करती हैं, जो मलबे को साफ करने और क्षति की मरम्मत करने के लिए लगातार गश्त करती रहती हैं। जब विकिरण मस्तिष्क पर प्रहार करता है, तो ये सुरक्षा कोशिकाएं अक्सर अत्यधिक सक्रिय और सूजन युक्त (inflamed) हो जाती हैं, जिससे आगे चलकर और अधिक क्षति हो सकती है। वैज्ञानिक लंबे समय से यह सोच रहे थे कि क्या उपचार के दौरान इन कोशिकाओं को बंद करने से मस्तिष्क की रक्षा की जा सकती है, जिससे मस्तिष्क बेहतर ढंग से ठीक हो सके। विचार यह था कि यदि आप सुरक्षा सेना को अस्थायी रूप से हटा सकें, तो आप उस सूजन को रोक सकते हैं जो दीर्घकालिक संज्ञानात्मक समस्याओं का कारण बनती है।

नीदरलैंड्स कैंसर संस्थान के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक विशिष्ट दवा के साथ इस विचार का परीक्षण करने का निर्णय लिया जो माइक्रोग्लिया को जीवित रहने के लिए आवश्यक संकेत को रोकती है। उन्होंने चूहों को मानव उपचार के उच्च-खुराक वाले उपचार की नकल करने वाले सिर के विकिरण उपचार से पहले, उपचार के दौरान और उपचार समाप्त होने के कुछ समय बाद तक यह दवा दी। लक्ष्य यह देखना था कि क्या माइक्रोग्लिया को हटाने से मस्तिष्क को विकिरण के सबसे बुरे प्रभावों से बचाया जा सकता है। हालाँकि, परिणामों ने वैज्ञानिकों की अपेक्षा से कहीं अधिक जटिल कहानी बताई। मस्तिष्क की रक्षा करने के बजाय, माइक्रोग्लिया को हटाने से एक शून्य (vacuum) पैदा हो गया जिसे रक्त से आने वाली एक अलग प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिका ने तुरंत भर दिया। जबकि मूल मस्तिष्क सुरक्षा कोशिकाएं गायब हो गई थीं, इन नए हमलावरों ने उनकी जगह ले ली, लेकिन वे बिल्कुल उसी तरह व्यवहार नहीं कर रहे थे। अध्ययन में पाया गया कि इस बदलाव ने मस्तिष्क के अन्य महत्वपूर्ण हिस्सों, जैसे कि नए मस्तिष्क कनेक्शन बनाने वाली कोशिकाओं या तंत्रिकाओं को सुरक्षात्मक इन्सुलेशन में लपेटने वाली कोशिकाओं को होने वाले नुकसान को नहीं रोका। वास्तव में, मूल माइक्रोग्लिया की अनुपस्थिति ने मस्तिष्क की सहायक कोशिकाओं (support cells) को चोट के प्रति अधिक तेजी से और तीव्रता से प्रतिक्रिया करने के लिए प्रेरित किया।

शोधकर्ताओं ने चूहों को विकिरण उपचार शुरू होने से तीन सप्ताह पहले एक विशेष आहार खिलाना शुरू किया जिसमें पेक्सिडार्टिनिब (pexidartinib) नामक दवा शामिल थी, और उपचार समाप्त होने के दस दिन बाद तक इसे जारी रखा। यह दवा एक ऐसे रिसेप्टर को ब्लॉक करती है जिसकी माइक्रोग्लिया को जीवित रहने के लिए आवश्यकता होती है, जो प्रभावी रूप से उन्हें भूखा मार देती है। जिन चूहों को केवल दवा दी गई थी, उनमें माइक्रोग्लिया की संख्या काफी कम हो गई, लेकिन पूरी तरह से नहीं। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने दवा को विकिरण के साथ मिलाया, तो इसका प्रभाव बहुत अधिक शक्तिशाली रहा। विकिरण ने शेष माइक्रोग्लिया को दवा के प्रति और भी अधिक संवेदनशील बना दिया, जिससे मस्तिष्क से इन कोशिकाओं का लगभग पूर्ण विलोपन हो गया। लक्षित कोशिकाओं को हटाने में यह एक नाटकीय सफलता थी, लेकिन इसने एक अप्रत्याशित परिणाम की नींव रख दी।

एक बार जब चूहों ने विशेष आहार लेना बंद कर दिया, तो गायब हुए माइक्रोग्लिया द्वारा छोड़े गए खाली स्थान को लंबे समय तक खाली नहीं रहने दिया गया। मस्तिष्क ने अपनी सामान्य सुरक्षा सेना की कमी को महसूस करते हुए, रक्त से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को खींचना शुरू कर दिया। इन्हें मोनोसाइट्स (monocytes) कहा जाता है, और ये शरीर की सामान्य-उद्देश्य वाली प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जो आमतौर पर मस्तिष्क के बाहर रहती हैं। जिन चूहों को दवा और विकिरण दोनों दिए गए थे, उनमें ये मोनोसाइट्स मस्तिष्क में भर आए और वहां बस गए। शोधकर्ता जान गए थे कि ये मूल माइक्रोगोग्लिया नहीं थे क्योंकि उनमें उस विशिष्ट मार्कर (marker) का अभाव था जो स्वस्थ, विश्राम अवस्था वाली माइक्रोग्लिया में हमेशा होता है। इसके बजाय, ये कोशिकाएं एक अलग प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाएं थीं जो परिधि (periphery) से आई थीं। समय के साथ, इन घुसपैठियों ने अपना आकार बदलकर उन माइक्रोग्लिया जैसा बना लिया जिन्हें उन्होंने प्रतिस्थापित किया था, लेकिन वे कभी भी मूल कोशिकाओं की तरह पूर्ण पहचान या कार्य प्राप्त नहीं कर सके।

अध्ययन ने यह भी देखा कि इस परिवर्तन ने मस्तिष्क के अन्य हिस्सों को कैसे प्रभावित किया। शोधकर्ताओं ने उन कोशिकाओं की जांच की जो नए मस्तिष्क सेल बनाती हैं और उन कोशिकाओं की जो माइलिन (myelin) का उत्पादन करती हैं, जो तंत्रिकाओं को तेजी से संकेत भेजने में मदद करने वाला वसायुक्त आवरण है। उन्होंने पाया कि विकिरण ने इन कोशिकाओं को नष्ट कर दिया था, और दवा ने इस क्षति को नहीं रोका। नए मस्तिष्क कोशिकाओं का नुकसान उन चूहों में भी उतना ही गंभीर था जिन्होंने दवा प्राप्त की थी जितने कि उन चूहों में जिन्होंने नहीं ली थी। इसी तरह, तंत्रिकाओं पर सुरक्षात्मक माइलिन आवरण को विकिरण द्वारा क्षतिग्रस्त कर दिया गया था, और दवा ने कोई राहत नहीं दी। वास्तव में, संरचनात्मक सहायता प्रदान करने वाली मस्तिष्क कोशिकाएं, जिन्हें एस्ट्रोसाइट्स (astrocytes) कहा जाता है, दवा प्राप्त करने वाले चूहों में बहुत अधिक तेजी से और आक्रामक रूप से प्रतिक्रिया करती थीं। ये सहायक कोशिकाएं आमतौर पर तब सूज जाती हैं और सक्रिय हो जाती हैं जब मस्तिष्क में चोट लगती है, लेकिन माइक्रोग्लिया की अनुपस्थिति में, यह प्रतिक्रिया अधिक तीव्र और स्पष्ट थी।

उपचार के छह महीने बाद, शोधकर्ताओं ने दवा प्राप्त करने वाले चूहों के मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में माइलिन बनाने वाली कोशिकाओं के आंशिक सुधार का अवलोकन किया। यह सुझाव देता है कि दवा और आक्रमणकारी मोनोसाइट्स द्वारा बनाया गया नया वातावरण अंततः इन विशिष्ट कोशिकाओं को पुनर्गठित करने में मदद कर सकता है। हालाँकि, यह एक सीमित सुधार था। मस्तिष्क ऊतक का समग्र स्वास्थ्य, जिसमें तंत्रिका आवरण की अखंडता और नए मस्तिष्क सेल उत्पन्न करने की क्षमता शामिल है, सामान्य नहीं हुआ। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि माइक्रोग्लिया को हटाना मस्तिष्क के प्रतिरक्षा परिदृश्य को बदल देता है, लेकिन यह वह व्यापक सुरक्षा प्रदान नहीं करता जिसकी वैज्ञानिक ने आशा की थी। इसके बजाय, यह मस्तिष्क में रहने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रकारों में एक स्थायी बदलाव लाता है, जिससे मूल सुरक्षा बल के स्थान पर एक अलग समूह आ जाता है जो दीर्घकाल में अलग तरह से व्यवहार करता है।

ये निष्कर्ष इस सरल विचार को चुनौती देते हैं कि माइक्रोग्लिया को हटाना मस्तिष्क को विकिरण से बचाने का एक सीधा तरीका है। मस्तिष्क एक जटिल पारिस्थितिकी तंत्र है जहाँ विभिन्न कोशिका प्रकार एक-दूसरे पर निर्भर करते हैं। जब एक समूह को हटाया जाता है, तो दूसरे समूह रिक्त स्थान भरने के लिए आ जाते हैं, लेकिन वे हमेशा समान कर्तव्यों का पालन नहीं करते हैं। अध्ययन बताता है कि ऐसे हस्तक्षेपों का समय और विस्तार अत्यंत महत्वपूर्ण है। उपचार के दौरान केवल माइक्रोग्लिया को मिटा देना ही संज्ञानात्मक गिरावट को रोकने के लिए पर्याप्त नहीं हो सकता है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि भविष्य की रणनीतियों को अधिक सटीक होने की आवश्यकता हो सकती है, शायद कुछ माइक्रोग्लिया को रहने देने की अनुमति देकर, ताकि वे मरम्मत प्रक्रिया का मार्गदर्शन कर सकें, बजाय इसके कि मस्तिष्क को रक्त से आने वाली कोशिकाओं द्वारा फिर से बसाया जाए। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि मस्तिष्क की चोट के प्रति प्रतिक्रिया एक नाजुक संतुलन है, और प्रणाली के एक हिस्से को बदलने से ऐसे प्रभाव पड़ सकते हैं जिनका पूर्वानुमान लगाना कठिन है।