CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

Cuando los médicos tratan tumores cerebrales o cáncer que se ha extendido al cerebro, a menudo utilizan haces de radiación de alta energía para destruir la enfermedad. Este tratamiento, conocido como radioterapia craneal, es una herramienta poderosa, pero conlleva un costo elevado. Muchos pacientes que sobreviven al cáncer enfrentan más tarde un declive lento y progresivo en su pensamiento y memoria. Esto sucede porque la radiación, aunque mata al tumor, también hiere el tejido cerebral sano circundante. Dentro del cerebro hay unas diminutas células inmunitarias llamadas microglía. Estas células actúan como la propia fuerza de seguridad del cerebro, patrullando constantemente para limpiar los desechos y reparar daños. Cuando la radiación golpea el cerebro, estas células de seguridad a menudo se vuelven hiperactivas e inflamadas, lo que puede provocar lesiones adicionales. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si apagar estas células durante el tratamiento podría proteger el cerebro, permitiéndole sanar mejor. La idea era que, si se pudiera eliminar temporalmente la fuerza de seguridad, se podría detener la inflamación que causa problemas cognitivos a largo largo plazo. La idea era que, si se pudiera eliminar temporalmente la fuerza de seguridad, se podría detener la inflamación que causa problemas cognitivos a largo plazo.

Un equipo de investigadores del Instituto del Cáncer de los Países Bajos decidió probar esta idea con un fármaco específico que bloquea la señal que la microglía necesita para sobrevivir. Administraron este fármaco a ratones antes, durante y poco después de que los ratones recibieran un curso de radiación en sus cabezas que imitaba un tratamiento humano de dosis alta. El objetivo era ver si la eliminación de la microglía protegería el cerebro de los peores efectos de la radiación. Los resultados, sin embargo, contaron una historia más complicada de lo que los científicos esperaban. En lugar de simplemente proteger el cerebro, la eliminación de la microglía creó un vacío que fue rápidamente llenado por un tipo diferente de célula inmunitaria proveniente del torrente sanguíneo. Aunque las células de seguridad originales del cerebro habían desaparecido, estos nuevos invasores tomaron su lugar, pero no se comportaban exactamente de la misma manera. El estudio encontró que este intercambio no detuvo el daño de la radiación en otras partes críticas del cerebro, como las células responsables de crear nuevas conexiones cerebrales o las células que envuelven los nervios en un aislamiento protector. De hecho, la ausencia de la microglía original pareció hacer que las células de soporte del cerebro reaccionaran de forma más rápida e intensa ante la lesión.

Los investigadores comenzaron alimentando a los ratones con una dieta especial que contenía el fármaco pexidartinib durante tres semanas antes de que comenzara el tratamiento de radiación, continuando durante diez días después de que terminara el tratamiento. Este fármaco funciona bloqueando un receptor que la microglía necesita para sobrevivir, dejándola efectivamente sin alimento. En los ratones que recibieron solo el fármaco, el número de microglía disminuyó significamente, pero no por completo. Sin embargo, cuando los investigadores combinaron el fármaco con la radiación, el efecto fue mucho más fuerte. La radiación hizo que la microglía restante fuera aún más vulnerable al fármaco, provocando una desaparición casi total de estas células del cerebro. Esto fue un éxito dramático en la eliminación de las células objetivo, pero preparó el escenario para una consecuencia inesperada.

Una vez que los ratones dejaron de comer la dieta especial, el espacio vacío dejado por la desaparecida microglía no permaneció vacío por mucho tiempo. El cerebro, al detectar la falta de su fuerza de seguridad habitual, comenzó a atraer células inmunitarias de la sangre. Estas son los monocitos, y son las células inmunitarias de propósito general del cuerpo que normalmente permanecen fuera del cerebro. En los ratones que habían recibido tanto el fármaco como la radiación, estos monocitos inundaron el cerebro y se establecieron allí. Los investigadores pudieron notar que estas no eran las microglías originales porque carecían de un marcador específico que las microglías sanas y en reposo siempre poseen. En su lugar, estas nuevas células eran un tipo diferente de célula inmunitaria que había migrado desde la periferia. Con el tiempo, estos intrusos cambiaron su forma para parecerse más a la microglía que habían reemplazado, pero nunca recuperaron plenamente la misma identidad o función que las células originales.

El estudio también observó cómo este cambio afectó a otras partes del cerebro. Los investigadores examinaron las células que crean nuevas células cerebrales y las células que producen mielina, el recubrimiento graso que ayuda a los nervios a enviar señales rápidamente. Encontraron que la radiación había destruido muchas de estas células, y el fármaco no detuvo este daño. La pérdida de nuevas células cerebrales ocurrió con la misma severidad en los ratones que recibieron el fármaco que en aquellos que no lo recibieron. Del mismo modo, el recubrimiento protector de mielina en los nervios fue dañado por la radiación, y el fármaco no ofreció ningún rescate. De hecho, las células cerebrales que proporcionan soporte estructural, conocidas como astrocitos, reaccionaron de forma mucho más rápida y agresiva en los ratones que habían recibido el fármaco. Estas células de soporte suelen hincharse y volverse activas cuando el cerebro se lesiona, pero en ausencia de microglía, esta reacción ocurrió de forma más rápida y pronunciada.

A los seis meses del tratamiento, los investigadores observaron una recuperación parcial de las células productoras de mielina en algunas áreas del cerebro de los ratones que habían recibido el fármaco. Esto sugiere que el nuevo entorno creado por el fármaco y los monocitos invasores podría eventualmente ayudar a que algunas de estas células específicas se repueblen. Sin embargo, esta fue una recuperación limitada. La salud general del tejido cerebral, incluyendo la integridad de los recubrimientos nerviosos y la capacidad de generar nuevas células cerebrales, no volvió a la normalidad. El estudio concluyó que, si bien la eliminación de la microglía durante la radiación sí cambia el panorama inmunológico del cerebro, no proporciona la amplia protección que los científicos esperaban. En cambio, conduce a un cambio permanente en los tipos de células inmunitarias que viven en el cerebro, reemplazando la fuerza de seguridad original con un grupo diferente que se comporta de manera distinta a largo plazo.

Los hallazgos desafían la idea simple de que eliminar la microglía es una forma directa de proteger el cerebro de la radiación. El cerebro es un ecosistema complejo donde diferentes tipos de células dependen entre sí. Cuando un grupo es eliminado, otros se mudan para llenar el vacío, pero no siempre desempeñan las mismas funciones. El estudio sugiere que el tiempo y la extensión de tales intervenciones son críticos. Simplemente borrar la microglía durante el tratamiento podría no ser suficiente para prevenir el declive cognitivo a largo plazo observado en los pacientes. Los investigadores señalaron que las estrategias futuras podrían necesitar ser más precisas, quizás permitiendo que algunas microglías permanezcan para que puedan guiar el proceso de reparación, en lugar de dejar que el cerebro sea repoblado por células de la sangre. Este trabajo destaca que la respuesta del cerebro a la lesión es un equilibrio delicado, y alterar una parte del sistema puede tener efectos dominó que son difíciles de predecir.