CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

Lorsque les médecins traitent les tumeurs cérébrales ou les cancers qui se sont propagés au cerveau, ils utilisent souvent des faisceaux de rayonnement à haute énergie pour détruire la maladie. Ce traitement, connu sous le nom de radiothérapie crânienne, est un outil puissant, mais il comporte un coût élevé. De nombreux patients qui survivent au cancer font face plus tard à un déclin progressif et lent de leur pensée et de leur mémoire. Cela se produit parce que le rayonnement, tout en tuant la tumeur, endommage également le tissu cérébral sain environnant. À l'intérieur du cerveau, il existe de minuscules cellules immunitaires appelées microglie. Ces cellules agissent comme la propre force de sécurité du cerveau, patrouillant constamment pour nettoyer les débris et réparer les dommages. Lorsque le rayonnement frappe le cerveau, ces cellules de sécurité deviennent souvent hyperactives et inflammatoires, ce qui peut entraîner des lésions supplémentaires. Les scientifiques se sont longtemps demandé si le fait de désactiver ces cellules pendant le traitement pourrait protéger le cerveau, lui permettant de mieux guérir. L'idée était que si vous pouviez temporairement retirer la force de sécurité, vous pourriez arrêter l'inflammation qui cause des problèmes cognitifs à long terme.

Une équipe de chercheurs de l'Institut Néerlandais du Cancer a décidé de tester cette idée avec un médicament spécifique qui bloque le signal dont la microglie a besoin pour survivre. Ils ont administré ce médicament à des souris avant, pendant et peu après que les souris ont reçu une cure de rayonnement sur la tête imitant un traitement humain à haute dose. Le but était de voir si l'élimination de la microglie pourrait protéger le cerveau contre les pires effets du rayonnement. Les résultats ont toutefois raconté une histoire plus complexe que ce que les scientifiques attendaient. Au lieu de simplement protéger le cerveau, le retrait de la microglie a créé un vide qui a été rapidement comblé par un autre type de cellule immunitaire provenant du flux sanguin. Bien que les cellules de sécurité cérébrales originales aient disparu, ces nouveaux envahisseurs ont pris leur place, mais ils ne se comportaient pas exactement de la même manière. L'étude a révélé que ce remplacement n'a pas empêché le rayonnement d'endommager d'autres parties critiques du cerveau, telles que les cellules responsables de la création de nouvelles connexions cérébrales ou les cellules qui enveloppent les nerfs dans une isolation protectrice. En fait, l'absence de la microglie originale semble avoir fait réagir les cellules de soutien du cerveau plus rapidement et plus intensément à la lésion.

Les chercheurs ont commencé par nourrir les souris avec un régime spécial contenant le médicament pexidartinib pendant trois semaines avant le traitement par rayonnement, en continuant pendant dix jours après la fin du traitement. Ce médicament fonctionne en bloquant un récepteur dont la microglie a besoin pour survivre, les affamant de fait. Chez les souris qui n'ont reçu que le médicament, le nombre de microglies a chuté de manière significative, mais pas complètement. Cependant, lorsque les chercheurs ont combiné le médicament avec le rayonnement, l'effet a été beaucoup plus fort. Le rayonnement a rendu les microglies restantes encore plus vulnérables au médicament, entraînant une disparition quasi totale de ces cellules du cerveau. Ce fut un succès spectaculaire dans l'élimination des cellules cibles, mais cela a préparé le terrain pour une conséquence inattendue.

Une fois que les souris ont arrêté de manger le régime spécial, l'espace laissé par la disparition de la microglie n'est pas resté vide longtemps. Le cerveau, sentant l'absence de sa force de sécurité habituelle, a commencé à attirer des cellules immunitaires du sang. Il s'agit de monocytes, qui sont les cellules immunitaires polyvalentes du corps qui restent habituellement à l'extérieur du cerveau. Chez les souris qui avaient reçu à la fois le médicament et le rayonnement, ces monocytes ont envahi le cerveau et s'y sont installés. Les chercheurs pouvaient identifier qu'il ne s'agissait pas des microglies originales car elles ne possédaient pas un marqueur spécifique que les microglies saines et au repos portent toujours. Au lieu de cela, ces nouvelles cellules étaient un type différent de cellule immunitaire qui avait migré de la périphérie. Avec le temps, ces intrus ont changé de forme pour ressembler davantage aux microglies qu'ils avaient remplacées, mais ils n'ont jamais pleinement retrouvé la même identité ou fonction que les cellules originales.

L'étude a également examiné comment ce changement affectait d'autres parties du cerveau. Les chercheurs ont examiné les cellules qui créent de nouvelles cellules cérébrales et les cellules qui produisent la myéline, la couche graisseuse qui aide les nerfs à transmettre les signaux rapidement. Ils ont découvert que le rayonnement avait détruit beaucoup de ces cellules, et le médicament n'a pas stoppé ces dommages. La perte de nouvelles cellules cérébrales s'est produite de manière aussi grave chez les souris ayant reçu le médicament que chez celles qui ne l'ont pas reçu. De même, la couche protectrice de myéline sur les nerfs a été endommagée par le rayonnement, et le médicament n'a offert aucun secours. En fait, les cellules de soutien cérébral, connues sous le nom d'astrocytes, ont réagi beaucoup plus rapidement et agressivement chez les souris ayant reçu le médicament. Ces cellules de soutien gonflent et deviennent actives lorsqu'une lésion survient dans le cerveau, mais en l'absence de microglie, cette réaction s'est produite plus rapidement et de manière plus prononcée.

Six mois après le traitement, les chercheurs ont observé une récupération partielle des cellules productrices de myéline dans certaines zones du cerveau chez les souris ayant reçu le médicament. Cela suggère que l'environnement créé par le médicament et les monocytes envahissants pourrait éventuellement aider certaines de ces cellules spécifiques à se repopuler. Cependant, cette récupération était limitée. La santé globale du tissu cérébral, y compris l'intégrité des revêtements nerveux et la capacité à générer de nouvelles cellules cérébrales, n'est pas revenue à la normale. L'étude a conclu que, bien que l'élimination de la microglie pendant la radiothérapie modifie le paysage immunitaire du cerveau, elle ne fournit pas la protection large espérée par les scientifiques. Au lieu de cela, elle entraîne un changement permanent dans les types de cellules immunitaires vivant dans le cerveau, remplaçant la force de sécurité originale par un groupe différent qui se comporte différemment à long terme.

Les conclusions remettent en question l'idée simple selon laquelle supprimer la microglie est un moyen direct de protéger le cerveau contre le rayonnement. Le cerveau est un écosystème complexe où différents types de cellules dépendent les uns des autres. Lorsqu'un groupe est retiré, d'autres prennent sa place, mais ils n'accomplissent pas toujours les mêmes tâches. L'étude suggère que le moment et l'étendue de telles interventions sont critiques. Simplement effacer la microglie pendant le traitement pourrait ne pas suffire à prévenir le déclin cognitif à long terme observé chez les patients. Les chercheurs ont noté que les stratégies futures pourraient devoir être plus précises, en permettant peut-être à certaines microglies de rester afin qu'elles puissent guider le processus de réparation, plutôt que de laisser le cerveau être repopulé par des cellules provenant du sang. Ce travail souligne que la réponse du cerveau à une lésion est un équilibre délicat, et que modifier une partie du système peut avoir des effets de ricochet difficiles à prédire.