CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

Quando os médicos tratam tumores cerebrais ou câncer que se espalhou para o cérebro, eles frequentemente utilizam feixes de radiação de alta energia para destruir a doença. Este tratamento, conhecido como radioterapia craniana, é uma ferramenta poderosa, mas traz consigo um custo pesado. Muitos pacientes que sobrevivem ao câncer enfrentam, mais tarde, um declínio lento e progressivo do pensamento e da memória. Isso acontece porque a radiação, embora mate o tumor, também fere o tecido cerebral saudável ao redor dele. Dentro do cérebro, existem células imunes minúsculas chamadas microglia. Essas células atuam como a própria força de segurança do cérebro, patrulhando constantemente para limpar detritos e reparar danos. Quando a radiação atinge o cérebro, essas células de segurança frequentemente tornam-se hiperativas e inflamadas, o que pode levar a mais danos. Os cientistas há muito se perguntam se desligar essas células durante o tratamento poderia proteger o cérebro, permitindo que ele se cure melhor. A ideia era que, se você pudesse remover temporariamente a força de segurança, poderia interromper a inflamação que causa problemas cognitivos de longo prazo.

Uma equipe de pesquisadores do Instituto do Câncer dos Países Baixos decidiu testar essa ideia com um fármaco específico que bloqueia o sinal que a microglia precisa para sobreviver. Eles administraram esse fármaco a camundongos antes, durante e pouco depois de os camundongos receberem um curso de radiação em suas cabeças que simulava um tratamento humano de alta dose. O objetivo era ver se a remoção da microglia protegeria o cérebro dos piores efeitos da radiação. Os resultados, no entanto, contaram uma história mais complicada do que os cientistas esperavam. Em vez de simplesmente proteger o cérebro, a remoção da microglia criou um vácuo que foi rapidamente preenchido por um tipo diferente de célula imune proveniente da corrente sanguínea. Embora as células de segurança originais do cérebro tivessem partido, esses novos invasores tomaram o seu lugar, mas não se comportaram exatamente da mesma forma. O estudo descobriu que essa troca não impediu que a radiação danificasse outras partes críticas do cérebro, como as células responsáveis por criar novas conexões cerebrais ou as células que envolvem os nervos em isolamento protetor. Na verdade, a ausência da microglia original pareceu fazer com que as células de suporte do cérebro reagissem de forma mais rápida e intensa à lesão.

Os pesquisadores começaram alimentando os camundongos com uma dieta especial contendo o fármaco pexidartinib durante três semanas antes do tratamento de radiação começar, continuando por dez dias após o término do tratamento. Este fármaco funciona bloqueando um receptor do qual a microglia precisa para sobreviver, efetivamente deixando-a passar fome. Nos camundongos que receberam apenas o fármaco, o número de microglia diminuiu significativamente, mas não completamente. No entanto, quando os pesquisadores combinaram o fármaco com a radiação, o efeito foi muito mais forte. A radiação tornou as microglias restantes ainda mais vulneráveis ao fármaco, levando a um desaparecimento quase total dessas células do cérebro. Foi um sucesso dramático na remoção das células alvo, mas preparou o cenário para uma consequência inesperada.

Assim que os camundongos pararam de comer a dieta especial, o espaço vazio deixado pelo desaparecimento da microglia não permaneceu vazio por muito tempo. O cérebro, sentindo a falta de sua força de segurança habitual, começou a atrair células imunes do sangue. Estas são chamadas de monócitos, e são as células imunes de propósito geral do corpo que geralmente permanecem fora do cérebro. Nos camundongos que haviam recebido tanto o fármaco quanto a radiação, esses monócitos inundaram o cérebro e estabeleceram residência. Os pesquisadores puderam identificar que estas não eram as microglias originais porque careciam de um marcador específico que as microglias saudáveis e em repouso sempre possuem. Em vez disso, estas novas células eram um tipo diferente de célula imune que havia migrado da periferia. Com o tempo, esses intrusos mudaram sua forma para parecerem mais com as microglias que substituíram, mas nunca recuperaram totalmente a mesma identidade ou função das células originais.

O estudo também observou como essa mudança afetou outras partes do cérebro. Os pesquisadores examinaram as células que criam novas células cerebrais e as células que produzem mielina, o revestimento gorduroso que ajuda os nervos a enviar sinais rapidamente. Eles descobriram que a radiação destruiu muitas dessas células, e o fármaco não impediu esse dano. A perda de novas células cerebrais ocorreu de forma tão severa nos camundongos que receberam o fármaco quanto naqueles que não o receberam. Da mesma forma, o revestimento protetor de mielina nos nervos foi danificado pela radidade, e o fármaco não ofereceu nenhum resgate. De fato, as células cerebrais que fornecem suporte estrutural, conhecidas como astrócitos, reagiram de forma muito mais rápida e agressiva nos camundongos que haviam recebido o fármaco. Essas células de suporte geralmente incham e tornam-se ativas quando o cérebro é lesionado, mas na ausência de microglia, essa reação ocorreu de forma mais rápida e pronunciada.

Aos seis meses após o tratamento, os pesquisadores observaram uma recuperação parcial das células produtoras de mielina em algumas áreas do cérebro nos camundongos que haviam recebido o fármaco. Isso sugere que o novo ambiente criado pelo fármaco e pelos monócitos invasores pode eventualmente ajudar algumas dessas células específicas a repovoar a área. No entanto, esta foi uma recuperação limitada. A saúde geral do tecido cerebral, incluindo a integridade dos revestimentos nervosos e a capacidade de gerar novas células cerebrais, não retornou ao normal. O estudo concluiu que, embora a remoção da microglia durante a radiação altere o panorama imunitário do cérebro, ela não proporciona a proteção ampla que os cientistas esperavam. Em vez disso, leva a uma mudança permanente nos tipos de células imunes que habitam o cérebro, substituindo a força de segurança original por um grupo diferente que se comporta de maneira distinta a longo prazo.

As descobertas desafiam a ideia simples de que remover a microglia é uma forma direta de proteger o cérebro da radiação. O cérebro é um ecossistema complexo onde diferentes tipos de células dependem umas das outras. Quando um grupo é removido, outros se movem para preencher a lacuna, mas não desempenham necessariamente as mesmas funções. O estudo sugere que o tempo e a extensão de tais intervenções são críticos. Simplesmente eliminar a microglia durante o tratamento pode não ser suficiente para prevenir o declínio cognitivo de longo prazo observado em pacientes. Os pesquisadores observaram que estratégias futuras podem precisar ser mais precisas, talvez permitindo que algumas microglias permaneçam para que possam guiar o processo de reparação, em vez de deixar o cérebro ser repovoado por células vindas do sangue. Este trabalho destaca que a resposta do cérebro à lesão é um equilíbrio delicado, e alterar uma parte do sistema pode ter efeitos colaterais difíceis de prever.