CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

医師が脳腫瘍や脳に転移した癌を治療する際、病変を破壊するために高エネルギーの放射線ビームを用いることがよくあります。頭蓋内放射線療法として知られるこの治療法は強力な手段ですが、大きな代償を伴います。癌から生存した多くの患者は、後に思考力や記憶力の緩やかで進行性の低下に直面します。これは、放射線が腫瘍を死滅させる一方で、その周囲の健康な脳組織にも損傷を与えるために起こります。脳内には、ミクログリアと呼ばれる微小な免疫細胞が存在します。これらの細胞は脳独自のセキュリティ部隊として機能し、常にパトロールを行い、破片の掃除や損傷の修復を行っています。放射線が脳に当たると、これらのセキュリティ細胞が過剰に活性化して炎症を起こすことがあり、それがさらなる損傷につながる場合があります。科学者たちは、治療中にこれらの細胞のスイッチを切ることが脳を保護し、より良い治癒を促すのではないかと長年考えてきました。その考えは、もしセキュリティ部隊を一時的に取り除くことができれば、長期的な認知問題を引き起こす炎症を止めることができるのではないか、というものでした。

オランダ癌研究所の研究チームは、特定の薬を用いてこのアイデアを検証することにしました。その薬は、ミクログリアが生きていくために必要な信号をブロックするものです。研究チームは、ヒトの高用量治療を模した頭部への放射線照射を行う前、最中、および直後のマウスにこの薬を与えました。目的は、ミクログリアを取り除くことで、脳を放射線の最悪の影響から守れるかどうかを確認することでした。しかし、その結果は、科学者たちが予想していたよりも複雑な物語を語ることになりました。脳を単に保護するどころか、ミクログリアを取り除いたことで生じた空白は、血流から来た別の種類の免疫細胞によってすぐに埋められてしまったのです。元の脳のセキュリティ細胞は消えましたが、これらの侵入者がその座を奪いました。しかし、彼らは元の細胞と全く同じようには振る舞いませんでした。研究によると、この入れ替わりは、新しい神経接続を作る細胞や、神経を保護する絶縁体で包む細胞といった、脳の他の重要な部分への放射線のダメージを止めることはできませんでした。実際、元のミクログリアが不在であることは、脳の支持細胞が損傷に対してより速く、より激しく反応する原因となったようです。

研究者たちはまず、放射線治療を開始する3週間前から、治療終了後10日間まで、ペキシダルチニブ（pexidartinib）という薬を含む特別な食事をマウスに与えました。この薬は、ミクログリアが生きていくために必要な受容体をブロックすることで、実質的に彼らを飢餓状態に陥らせます。薬のみを与えられたマウスでは、ミクログリアの数は大幅に減少しましたが、完全には消失しませんでした。しかし、研究者がこの薬と放射線を組み合わせた場合、その効果ははるかに強力でした。放射線によって残っていたミクログリアが薬に対してさらに脆弱になり、脳内からこれらの細胞がほぼ完全に消失するという結果を招きました。これは標的細胞を除去するという点では劇的な成功でしたが、予期せぬ結果への舞台を整えることとなりました。

マウスが特別な食事を終えると、消え去ったミクログリアが残した空白は長くは続きませんでした。脳は、通常のセキュリティ部隊が欠如していることを察知し、血液から免疫細胞を引き込み始めました。これらは単球（モノサイト）と呼ばれ、通常は脳の外に留まっている全身の汎用免疫細胞です。薬と放射線の両方を受けたマウスでは、これらの単球が脳内に流れ込み、定住しました。研究者たちは、これらが元のミクログリアではないことを、健康な静止状態のミクログリアが常に持っている特定のマーカーを欠いていることから判断しました。代わりに、これらの新しい細胞は、末梢から移動してきた異なる種類の免疫細胞でした。時間の経過とともに、これらの侵入者は見た目をミクログリアに似せるように形を変えましたが、元の細胞と同じアイデンティティや機能を完全に取り戻すことはありませんでした。

また、この変化が脳の他の部分にどのように影響するかについても調査が行われました。研究者たちは、新しい脳細胞を作り出す細胞や、神経が素早く信号を送るのを助ける脂肪のコーティングである髄鞘（ミエリン）を生成する細胞を調べました。その結果、放射線がこれらの細胞の多くを破壊していることが分かり、薬による阻止も効果がありませんでした。新しい脳細胞の喪失は、薬を与えられたマウスでも与えられなかったマウスと同程度に深刻でした。同様に、神経の保護的な髄鞘のコーティングも放射線によって損傷を受けましたが、薬による救済効果は見られませんでした。事実、構造的な支持を提供するアストロサイトと呼ばれる脳細胞は、薬を与えられたマウスにおいて、より速く、より激しく反応しました。これらの支持細胞は通常、脳が損傷すると腫脹し活性化しますが、ミクログリアが不在の状態では、この反応はより迅速かつ顕著に起こりました。

治療から6ヶ月後、研究者たちは、薬を与えられたマウスの脳の一部の領域において、髄鞘を作る細胞の部分的な回復を観察しました。これは、薬と侵入した単球によって作られた新しい環境が、最終的にこれらの特定の細胞の再増殖を助ける可能性があることを示唆しています。しかし、この回復は限定的なものでした。神経のコーティングの完全性や、新しい脳細胞を生成する能力を含む、脳組織全体の健康状態は正常には戻りませんでした。研究は、ミクログリアを除去することは脳の免疫環境を変化させるものの、科学者たちが期待したような広範な保護をもたらさないと結論付けました。その代わりに、それは脳内に住む免疫細胞のタイプを恒久的に変化させ、元のセキュリティ部隊を、長期的に異なる挙動を示す別のグループへと置き換えてしまうのです。

これらの知見は、ミクログリアを除去することが脳を放射線から守るための単純な方法であるという考えに異を唱えるものです。脳は、異なる細胞タイプが互いに依存し合っている複雑なエコシステムです。一つのグループが取り除かれると、他のグループがその隙間を埋めるために移動してきますが、彼らは必ずしも同じ役割を果たすわけではありません。本研究は、そのような介入においてはタイミングと範囲が極めて重要であることを示唆しています。単に治療中にミクログリアを根絶するだけでは、患者に見られる長期的な認知機能の低下を防ぐには不十分である可能性があります。研究者たちは、将来の戦略はより精密であるべきであり、おそらく、脳を血液中の細胞によって再構成させるのではなく、修復プロセスを導くために一部のミクログリアを残しておく必要があるだろうと指摘しました。この研究は、脳の損傷に対する反応が繊細なバランスの上に成り立っており、システムの一部分を変えることが、予測困難な連鎖反応を引き起こす可能性があることを浮き彫りにしています。