CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

Wanneer artsen hersentumoren of kanker die naar de hersenen is uitgezaaid behandelen, gebruiken ze vaak hoogenergetische stralingsbundels om de ziekte te vernietigen. Deze behandeling, bekend als craniële radiotherapie, is een krachtig middel, maar het brengt een zware prijs met zich mee. Veel patiënten die de kanker overleven, kampen later met een langzame, progressieve achteruitgang in hun denkvermogen en geheugen. Dit gebeurt omdat de straling, terwijl het de tumor doodt, ook het gezonde hersenweefsel eromheen beschadigt. In de hersenen bevinden zich minuscule immuuncellen genaamd microglia. Deze cellen fungeren als de eigen beveiligingsmacht van de hersenen en patrouilleren constant om puin op te ruimen en schade te herstellen. Wanneer straling de hersenen raakt, worden deze beveiligingscellen vaak overactief en ontstoken, wat kan leiden tot verdere schade. Wetenschappers vroegen zich al lang af of het uitzetten van deze cellen tijdens de behandeling de hersenen zou kunnen beschermen, waardoor de hersenen beter kunnen herstellen. Het idee was dat als je de beveiligingsmacht tijdelijk zou verwijderen, je de ontsteking die tot langdurige cognitieve problemen leidt, zou kunnen stoppen.

Een team onderzoekers aan het Netherlands Cancer Institute besloot dit idee te testen met een specifiek medicijn dat het signaal blokkeert dat microglia nodig hebben om te overleven. Ze gaven dit medicijn aan muizen vóór, tijdens en kort na een kuur met straling naar hun hoofd, die een menselijke hooggedoseerde behandeling nabootste. Het doel was om te zien of het opruimen van de microglia de hersenen zou kunnen beschermen tegen de ergste effecten van de straling. De resultaten vertelden echter een complexer verhaal dan de wetenschappers hadden verwacht. In plaats van de hersenen simpelweg te beschermen, creëerde het verwijderen van de microglia een vacuüm dat snel werd opgevuld door een ander type immuuncel uit de bloedbaan. Hoewel de oorspronkelijke hersenbeveiligingscellen weg waren, namen deze nieuwe indringers hun plaats in, maar zij gedroegen zich niet precies hetzelfde. De studie toonde aan dat deze vervanging de straling niet kon stoppen in het beschadigen van andere kritieke delen van de hersenen, zoals de cellen die verantwoordelijk zijn voor het maken van nieuwe hersenverbindingen of de cellen die zenuwen omhullen met een beschermende isolatie. Sterker nog, de afwezigheid van de oorspronkelijke microglia leek ervoor te zorgen dat de ondersteunende cellen van de hersenen sneller en intenser reageerden op de verwonding.

De onderzoekers begonnen door de muizen een speciaal dieet te geven met het medicijn pexidartinib gedurende drie weken voordat de stralingstherapie begon, en zetten dit voort tot tien dagen nadat de behandeling was beëindigd. Dit medicijn werkt door een receptor te blokkeren die microglia nodig hebben om te overleven, waardoor ze effectief worden uitgehongerd. Bij de muizen die alleen het medicijn kregen, daalde het aantal microglia aanzienlijk, maar niet volledig. Echter, wanneer de onderzoekers het medicijn combineerden met straling, was het effect veel sterker. De straling maakte de resterende microglia nog kwetsbaarder voor het medicijn, wat leidde tot een bijna volledige verdwijning van deze cellen uit de hersenen. Dit was een spectaculair succes in het verwijderen van de doelcellen, maar het legde de basis voor een onverwacht gevolg.

Zodra de muizen stopten met het speciale dieet, bleef de lege ruimte die achterbleef door de verdwenen microglia niet lang leeg. De hersenen, die een gebrek aan hun gebruikelijke beveiligingsmacht signaleerden, begonnen immuuncellen uit het bloed aan te trekken. Dit zijn monocyten, en dit zijn de algemene immuuncellen van het lichaam die normaal gesproken buiten de hersenen blijven. Bij de muizen die zowel het medicijn als de straling hadden ontvangen, stroomden deze monocyten de hersenen binnen en vestigden zich daar. De onderzoekers konden vaststellen dat dit niet de oorspronkelijke microglia waren, omdat ze een specifieke marker misten die gezonde, rustende microglia altijd dragen. In plaats daarvan waren deze nieuwe cellen een ander type immuuncel die vanuit de periferie was gemigreerd. Na verloop van tijd veranderden deze indringers van vorm om meer op de microglia te lijken die ze hadden vervangen, maar ze kregen nooit volledig dezelfde identiteit of functie als de oorspronkelijke cellen.

De studie onderzocht ook hoe deze verandering andere delen van de hersenen beïnvloedde. De onderzoekers bestudeerden de cellen die nieuwe hersencellen creëren en de cellen die myeline produceren, de vetachtige laag die helpt zenuwen signalen snel door te geven. Ze ontdekten dat de straling veel van deze cellen had vernietigd, en het medicijn stopte deze schade niet. Het verlies van nieuwe hersencellen was net zo ernstig bij de muizen die het medicijn kregen als bij de muizen die dat niet kregen. Op dezelfde manier werd de beschermende myeline-laag op de zenuwen beschadigd door de straling, en het medicijn bood geen redding. Sterker nog, de hersencellen die voor structurele ondersteuning zorgen, de zogenaamde astrocyten, reageerden veel sneller en agressiever in de muizen die het medicijn hadden ontvangen. Deze ondersteunende cellen zwellen meestal op en worden actief wanneer de hersenen gewond raken, maar in de afwezigheid van microglia gebeurde deze reactie sneller en was deze prominenter.

Zes maanden na de behandeling observeerden de onderzoekers een gedeeltelijk herstel van de myeline-producerende cellen in sommige gebieden van de hersenen bij de muizen die het medicijn hadden ontvangen. Dit suggereert dat de nieuwe omgeving die door het medicijn en de invallende monocyten is gecreëerd, deze specifieke cellen uiteindelijk zou kunnen helpen bij het herpopuleren. Dit was echter een beperkt herstel. De algehele gezondheid van het hersenweefsel, inclus van de integriteit van de zenuwomhullingen en het vermogen om nieuwe hersencellen te genereren, keerde niet terug naar normaal. De studie concludeerde dat hoewel het verwijderen van microglia tijdens de bestraling het immuunlandschap van de hersenen wel degelijk verandert, het niet de brede bescherming biedt waar wetenschappers op hadden gehoopt. In plaats daarvan leidt het tot een permanente verschuiving in de soorten immuuncellen die in de hersenen leven, waarbij de oorspronkelijke beveiligingsmacht wordt vervangen door een andere groep die op de lange termijn anders functioneert.

De bevindingen dagen het eenvoudige idee uit dat het verwijderen van microglia een rechttoe-rechtaan manier is om de hersenen te beschermen tegen straling. De hersenen zijn een complex ecosysteem waarin verschillende celtypen op elkaar vertrouwen. Wanneer één groep wordt verwijderd, komen anderen in de plaats om het gat te vullen, maar zij vervullen niet altijd dezelfde taken. De studie suggereert dat de timing en de omvang van dergelijke interventies cruciaal zijn. Het simpelweg wegvagen van de microglia tijdens de behandeling is misschien niet voldoende om de langdurige cognitieve achteruitgang te voorkomen die bij patiënten wordt gezien. De onderzoekers merkten op dat toekomstige strategieën nauwkeuriger moeten zijn, bijvoorbeeld door sommige microglia te laten blijven zodat ze het herstelproces kunnen begeleiden, in plaats van de hersenen te laten herpopuleren door cellen uit het bloed. Dit werk benadrukt dat de respons van de hersenen op letsel een delicaat evenwicht is, en dat het wijzigen van één deel van het systeem onvoorspelbare rimpeleffecten kan hebben.