CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

Quando i medici trattano i tumori cerebrali o il cancro che si è diffuso al cervello, spesso utilizzano fasci di radiazioni ad alta energia per distruggere la malattia. Questo trattamento, noto come radioterapia cranica, è uno strumento potente, ma comporta un costo elevato. Molti pazienti che sopravvivono al cancro affrontano successivamente un declino lento e progressivo delle capacità di pensiero e della memoria. Ciò accade perché le radiazioni, pur uccidendo il tumore, danneggiano anche il tessuto cerebrale sano circostante. All'interno del cervello ci sono minuscole cellule immunitarie chiamate microglia. Queste cellule agiscono come la forza di sicurezza del cervello, pattugliando costantemente per pulire i detriti e riparare i danni. Quando le radiazioni colpiscono il cervello, queste cellule di sicurezza spesso diventano iperattive e infiammate, il che può portare a ulteriori lesioni. Gli scienziati si sono a lungo chiesti se spegnere queste cellule durante il trattamento potesse proteggere il cervello, permettendogli di guarire meglio. L'idea era che, se si potesse rimuovere temporaneamente la forza di sicurezza, si potrebbe fermare l'infiammazione che causa problemi cognitivi a lungo termine.

Un team di ricercatori dell'Istituto Oncologico dei Paesi Bassi ha deciso di testare questa idea con un farmaco specifico che blocca il segnale di cui la microglia ha bisogno per sopravvivere. Hanno somministrato questo farmaco a topi prima, durante e poco dopo che i topi avevano ricevuto un ciclo di radiazioni alla testa che imitava un trattamento umano ad alto dosaggio. L'obiettivo era vedere se la rimozione della microglia avrebbe protetto il cervello dai peggiori effetti delle radiazioni. I risultati, tuttavia, hanno raccontato una storia più complicata di quanto gli scienziati si aspettassero. Invece di proteggere semplicemente il cervello, la rimozione della microglia ha creato un vuoto che è stato rapidamente riempito da un diverso tipo di cellula immunitaria proveniente dal flusso sanguigno. Sebbene le originali cellule di sicurezza cerebrali fossero scomparse, questi nuovi invasori hanno preso il loro posto, ma non si comportavano esattamente allo stesso modo. Lo studio ha scoperto che questo scambio non ha impedito alle radiazioni di danneggiare altre parti critiche del cervello, come le cellule responsabili della creazione di nuove connessioni cerebrali o le cellule che avvolgono i nervi in un isolamento protettivo. Infatti, l'assenza della microglia originale sembra aver fatto sì che le cellule di supporto del cervello reagissero in modo più rapido e intenso all'infortunio.

I ricercatori hanno iniziato somministrando ai topi una dieta speciale contenente il farmaco pexidartinib per tre settimane prima dell'inizio del trattamento con radiazioni, continuando per dieci giorni dopo la fine del trattamento. Questo farmaco funziona bloccando un recettore di cui la microglia ha bisogno per sopravvivere, affamandola di fatto. Nei topi che hanno ricevuto solo il farmaco, il numero di microglia è diminuito significativamente, ma non completamente. Tuttavia, quando i ricercatori hanno combinato il farmaco con le radiazioni, l'effetto è stato molto più forte. Le radiazioni hanno reso le restanti microglia ancora più vulnerabili al farmaco, portando a una quasi totale scomparsa di queste cellule dal cervello. Questo è stato un successo drammatico nella rimozione delle cellule bersaglio, ma ha preparato il terreno per una conseguenza inaspettata.

Una volta che i topi hanno smesso di seguire la dieta speciale, lo spazio vuoto lasciato dalla scomparsa della microglia non è rimasto vuoto a lungo. Il cervello, percependo la mancanza della sua solita forza di sicurezza, ha iniziato ad attirare cellule immunitarie dal sangue. Queste sono i monociti, ovvero le cellule immunitarie generiche del corpo che di solito rimangono al di fuori del cervello. Nei topi che avevano ricevuto sia il farmaco che le radiazioni, questi monociti hanno inondato il cervello e vi si sono stabiliti. I ricercatori potevano dire che questi non erano le microglia originali perché mancavano di un marker specifico che le microglia sane e a riposo possied ability sempre. Invece, queste nuove cellule erano un tipo diverso di cellula immunitaria che era migrata dalla periferia. Con il tempo, questi intrusi hanno cambiato forma per assomigliare alle microglia che avevano sostituito, ma non hanno mai recuperato pienamente la stessa identità o funzione delle cellule originali.

Lo studio ha anche esaminato come questo cambiamento abbia influenzato altre parti del cervello. I ricercatori hanno esaminato le cellule che creano nuove cellule cerebrali e le cellule che producono la mielina, il rivestimento grasso che aiuta i nervi a trasmettere i segoli rapidamente. Hanno scoperto che le radiazioni avevano distrutto molte di queste cellule e che il farmaco non aveva fermato questo danno. La perdita di nuove cellule cerebrali è avvenuta con la stessa gravità nei topi che avevano ricevuto il farmaco rispetto a quelli che non lo avevano ricevuto. Allo stesso modo, il rivestimento protettivo di mielina sui nervi era stato danneggiato dalle radiazioni e il farmaco non ha offerto alcun soccorso. Infatti, le cellule cerebrali che forniscono supporto strutturale, note come astrociti, hanno reagito molto più rapidamente e aggressivamente nei topi che avevano ricevuto il farmaco. Queste cellule di supporto solitamente si gonfiano e diventano attive quando il cervello viene ferito, ma in assenza di microglia, questa reazione è avvenuta più velocemente e in modo più pronunciato.

A sei mesi dal trattamento, i ricercatori hanno osservato un recupero parziale delle cellule che producono mielina in alcune aree del cervello nei topi che avevano ricevuto il farmaco. Ciò suggerisce che l'ambiente creato dal farmaco e dai monociti invasori potrebbe eventualmente aiutare alcune di queste cellule specifiche a ripopolarsi. Tuttavia, questo è stato un recupero limitato. La salute generale del tessuto cerebrale, inclusa l'integrità dei rivestimenti nervosi e la capacità di generare nuove cellule cerebrali, non è tornata alla normalità. Lo studio ha concluso che, sebbene la rimozione della microglia durante la radioterapia cambi il panorama immunitario del cervello, non fornisce la protezione ampia che gli scienziati speravano. Inve invece, porta a un cambiamento permanente nei tipi di cellule immunitarie che vivono nel cervello, sostituendo la forza di sicurezza originale con un gruppo diverso che si comporta diversamente nel lungo periodo.

Le scoperte mettono in discussione l'idea semplice che rimuovere la microglia sia un modo diretto per proteggere il cervello dalle radiazioni. Il cervello è un ecosistema complesso dove diversi tipi di cellule dipendono l'uno dall'altro. Quando un gruppo viene rimosso, altri si spostano per colmare il vuoto, ma non svolgono sempre le stesse funzioni. Lo studio suggerisce che la tempistica e l'entità di tali interventi sono critici. Semplicemente eliminare la microglia durante il trattamento potrebbe non essere sufficiente a prevenire il declino cognitivo a lungo termine osservato nei pazienti. I ricercatori hanno osservato che le strategie future potrebbero dover essere più precise, permettendo forse ad alcune microglia di rimanere in modo da poter guidare il processo di riparazione, piuttosto che lasciare che il cervello venga ripopolato da cellule provenienti dal sangue. Questo lavoro evidenzia che la risposta del cervello all'infortunio è un equilibrio delicato, e alterare una parte del sistema può avere effetti a catena difficili da prevedere.