CSF1R inhibition during cranial radiotherapy reshapes the immune environment and glial dynamics

当医生治疗脑肿瘤或扩散至大脑的癌症时，他们经常使用高能辐射束来摧毁疾病。这种被称为颅内放射治疗的方法是一种强大的工具，但它也带来了沉重的代价。许多在癌症中幸存下来的患者，随后会面临思维和记忆力的缓慢、进行性衰退。这是因为辐射在杀死肿瘤的同时，也损伤了周围健康的脑组织。在大脑内部，存在着一种被称为小胶质细胞（microglia）的微小免疫细胞。这些细胞充当大脑自身的安保力量，不断巡逻以清理碎片并修复损伤。当辐射击中大脑时，这些安全细胞往往会变得过度活跃并引发炎症，从而导致进一步的损伤。科学家们长期以来一直想知道，在治疗期间关闭这些细胞是否可以保护大脑，让它更好地愈合。其设想是，如果你能暂时移除这支安全部队，你或许就能阻止导致长期认知问题的炎症。

荷兰癌症研究所的一个研究小组决定通过一种特定的药物来测试这个想法，这种药物可以阻断小胶质细胞生存所需的信号。他们在给小鼠进行了一次模拟人类高剂量治疗的头部辐射治疗之前、期间以及之后不久，向其提供了这种药物。目标是观察清除小胶质细胞是否能保护大脑免受辐射最坏影响。然而，结果却向科学家们展示了一个比他们预期的更为复杂的故事。移除小胶质细胞并没有简单地起到保护大脑的作用，反而创造了一个真空地带，而这个真空地带很快就被另一种来自血液的免疫细胞填满了。虽然原有的脑部安全细胞消失了，但这些新的入侵者取而代之，但它们的行为并不完全相同。研究发现，这种更替并未阻止辐射对大脑其他关键部分（例如负责产生新脑连接的细胞或负责包裹神经以提供保护绝缘层的细胞）造成破坏。事实上，原有的小胶质细胞缺失似乎使得大脑的支持细胞对损伤的反应更快、更剧烈。

研究人员首先开始喂食含有派克西达尼布（pexidartinib）药物的特殊饮食，在辐射治疗开始前持续三周，并在治疗结束后继续持续十天。这种药物通过阻断小胶质细胞生存所需的受体来发挥作用，实际上是在使它们“饿死”。在仅接受药物处理的小鼠中，小胶质细胞的数量显著下降，但并未完全消失。然而，当研究人员将药物与辐射结合使用时，效果要强烈得多。辐射使得剩余的小胶质细胞对药物更加敏感，导致这些细胞几乎完全从大脑中消失。这在移除目标细胞方面取得了戏剧性的成功，但也为意想不到的后果埋下了伏笔。

一旦小鼠停止食用这种特殊饮食，由于小胶质细胞消失而留下的空白并不会维持太久。大脑感知到缺乏其惯常的安全力量后，开始从血液中吸纳免疫细胞。这些细胞被称为单核细胞（monocytes），是通常留在脑外的全身性通用免疫细胞。在那些同时接受了药物和辐射的小鼠体内，这些单核细胞涌入大脑并定居其中。研究人员可以判断出这些不是原始的小胶质细胞，因为它们缺乏健康、静息状态下的小胶质细胞始终携带的一种特定标记。相反，这些新细胞是另一种从外周迁移而来的免疫细胞。随着时间的推移，这些入侵者改变了形状，看起来更像它们所取代的小胶质细胞，但它们从未能完全恢复到原始细胞的身份和功能。

研究还观察了这种变化如何影响大脑的其他部分。研究人员检查了创造新脑细胞的细胞以及产生髓鞘（myelin，即帮助神经快速传递信号的脂肪涂层）的细胞。他们发现辐射破坏了许多此类细胞，而药物并未能阻止这种破坏。在接受药物处理的小鼠中，新脑细胞的丧失程度与未接受药物处理的小鼠同样严重。同样，神经上具有保护作用的髓鞘涂层也被辐射破坏了，而药物并未提供任何挽救。事实上，在接受药物处理的小鼠中，被称为星形胶质细胞（astrocytes）的大脑支持细胞反应得更加迅速且更具侵略性。这些支持细胞通常在脑部受伤时会肿胀并变得活跃，但在缺乏小胶质细胞的情况下，这种反应发生得更快且更为显著。

在治疗六个月后，研究人员观察到在接受药物处理的小鼠大脑某些区域，产生髓鞘的细胞出现了部分恢复。这表明，由药物和入侵单核细胞创造的新环境可能最终有助于这些特定细胞的重新增殖。然而，这种恢复是有限的。大脑组织的整体健康状况，包括神经涂层的完整性和产生新脑细胞的能力，并未恢复正常。研究得出结论，虽然在辐射期间移除小胶质细胞确实改变了大脑的免疫景观，但它并未提供科学家们所希望的那种广泛保护。相反，这导致了大脑中免疫细胞类型的永久性转变，即用一组行为模式在长期内有所不同的不同细胞群取代了原始的安全部队。

这些发现挑战了“移除小胶质细胞是保护大脑的一种简单方法”这一观点。大脑是一个复杂的生态系统，不同的细胞类型相互依赖。当其中一类被移除时，其他细胞会移动进来填补空缺，但它们并不总是履行相同的职责。研究表明，此类干预措施的时机和程度至关重要。仅仅在治疗期间抹除小胶质细胞，可能不足以预防在患者身上看到的长期认知能力下降。研究人员指出，未来的策略可能需要更加精准，或许应该允许部分小胶质细胞保留下来，以便它们能够引导修复过程，而不是任由大脑由来自血液的细胞来重新填充。这项工作强调了大脑对损伤的反应是一种微妙的平衡，改变系统中的一部分可能会产生难以预测的连锁反应。