Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

न्यूरोसिस्टिकर्सकोसिस (Neurocysticercosis) मस्तिष्क का एक परजीवी संक्रमण है जो सूअर के फीताकृमि (pork tapeworm) के लार्वा चरण के कारण होता है। यह दुनिया के कई हिस्सों में, विशेष रूप से कम और मध्यम आय वाले देशों में, मिर्गी का एक प्रमुख कारण है। यह स्थिति तब होती है जब कोई व्यक्ति सूक्ष्म अंडों को निगल लेता है, जो आंत में फूटते हैं और रक्त के माध्यम से यात्रा करते हुए मस्तिष्क में जाकर बस जाते हैं, जिससे सिस्ट (cysts) बन जाते हैं। हालांकि मानक एंटी-पैरासिटिक दवाओं से स्वयं परजीवियों को मारा जा सकता है, लेकिन उपचार अक्सर एक नई समस्या पैदा कर देता है। जब परजीवी मर जाता है, तो यह शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली से एक तीव्र सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (inflammatory response) को सक्रिय कर देता है। यह सूजन और सूजन स्वस्थ मस्तिष्क ऊतकों को नुकसान पहुँचा सकती है, जिससे दौरे और दीर्घकालिक न्यूरोलॉजिकल समस्याएं हो सकती हैं। डॉक्टर वर्तमान में इस प्रतिक्रिया को शांत करने के लिए स्टेरॉयड का उपयोग करते हैं, लेकिन इन दवाओं के गंभीर दुष्प्रभाव होते हैं और वे हमेशा स्थायी नुकसान को रोकने में सक्षम नहीं होते हैं। शोधकर्ताओं के लिए मुख्य चुनौती यह तरीका खोजना है जिससे मस्तिष्क को खुद पर हमला करने से रोका जा सके बिना परजीवी को मारे, या मस्तिष्क की प्रतिक्रिया को शांत करने का कोई तरीका खोजना ताकि उपचार सुरक्षित रूप से काम कर सके।

इसे हल करने के लिए, पेरू, संयुक्त राज्य अमेरिका और उरुग्वे के वैज्ञानिकों की एक टीम ने बीमारी के एक चूहे मॉडल (rat model) की ओर रुख किया ताकि आणविक स्तर पर मस्तिष्क की गतिविधि का अध्ययन किया जा सके। उन्होंने केवल परजीवी की तलाश नहीं की; उन्होंने मस्तिष्क के आनुवंशिक निर्देशों, जिसे ट्रांसक्रिप्टोमिक्स (transcriptomics) कहा जाता है, का परीक्षण किया ताकि यह देखा जा सके कि संक्रमण के विभिन्न चरणों के दौरान कौन से जीन सक्रिय या निष्क्रिय होते हैं। इन आनुवंशिक संकेतों को पढ़कर, शोधकर्ता उन विशिष्ट मार्गों (pathways) का मानचित्र बना सके जिनका उपयोग मस्तिष्क संक्रमण से लड़ने के लिए करता है और यह भी कि संक्रमण के उपचार के दौरान वे मार्ग कैसे बदलते हैं। इस दृष्टिकोण ने उन्हें केवल लक्षणों को देखने से आगे बढ़कर उस अंतर्निहित जैविक तंत्र को समझने की अनुमति दी जो इस बीमारी को संचालित करता है।

शोधकर्ताओं ने संक्रमण शुरू होने के चार महीने और छह महीने बाद चूहों के मस्तिष्क का अध्ययन किया। उन्होंने उन चूहों के समूह को भी देखा जिन्होंने चार महीने के निशान पर एंटी-पैरासिटिक उपचार प्राप्त किया था और जिनका दो महीने बाद परीक्षण किया गया था। चार महीने के चरण में, संक्रमित मस्तिष्क में प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित गतिविधि में भारी उछाल देखा गया। हजारों जीन हमलावर से लड़ने और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को बुलाने के लिए अत्यधिक सक्रिय थे, जिससे तीव्र सूजन की स्थिति पैदा हुई। हालांकि, छह महीने के निशान तक, यह गतिविधि काफी कम हो गई थी। सक्रिय प्रतिरक्षा जीन की संख्या गिर गई, और मस्तिष्क एक अधिक स्थिर, हालांकि अभी भी संक्रमित, अवस्था में पहुँच गया प्रतीत हुआ। यह सुझाव देता है कि परजीवी या मेजबान के बीच एक अस्थायी युद्धविराम (truce) हो गया था, जिसमें प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया समय के साथ कम आक्रामक हो गई थी।

दवा देने पर स्थिति नाटकीय रूप से बदल गई। जिस समूह को एंटी-पैरासिटिक दवाएं दी गई थीं, उनमें मस्तिष्क की आनुवंशिक गतिविधि विस्फोट की तरह बढ़ गई। सक्रिय जीनों की संख्या उसी चरण के अनुपचारित चूहों की तुलना में लगभग पंद्रह गुना अधिक हो गई। उपचार ने परजीवी को मार दिया, लेकिन मरते हुए सिस्ट ने ऐसे पदार्थ छोड़े जिन्होंने एक व्यापक, पुनर्जीवित सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को प्रेरित किया। मस्तिष्क के आनुवंशिक कोड ने प्रतिरक्षा गतिविधि की एक उन्मत्त वापसी के साथ-साथ, मस्तिष्क कोशिकाओं के बीच सामान्य संचार के लिए जिम्मेदार मार्गों के बंद होने को भी दिखाया। इसने इस लंबे समय से चली आ रही आशंका की पुष्टि की कि संक्रमण का उपचार करने से मस्तिष्क की स्थिति अस्थायी रूप से बिगड़ सकती है, क्योंकि यह उस सूजन की आग को फिर से भड़का देता है जो तंत्रिका ऊतकों (neural tissue) को नुकसान पहुँचाती है।

इन विस्तृत आनुवंशिक मानचित्रों का उपयोग करते हुए, वैज्ञानिकों ने जीन गतिविधि के इन विशिष्ट पैटर्न को उलटने के लिए मौजूदा दवाओं की खोज हेतु एक कंप्यूटर-आधारित पद्धति का उपयोग किया। वे पहले से स्वीकृत अन्य मानवीय स्थितियों के लिए मौजूद दवाओं की तलाश कर रहे थे जो मस्तिष्क की अति-सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शांत कर सकें या सूजन से होने वाले नुकसान से इसकी रक्षा कर सकें। विश्लेषण ने तीस संभावित उम्मीदवारों की पहचान की। इनमें से पांच दवाएं इसलिए अलग दिखीं क्योंकि वे न्यूरोइन्फ्लेमेशन (neuroinflammation) को कम करने और न्यूरोडीजेनेरेशन (neurodegeneration), यानी मस्तिष्क कोशिकाओं की मृत्यु को रोकने के लिए जानी जाती हैं। इन उम्मीदवारों में वोरिनोस्टेट (vorinostat), साइक्लोस्पोरिन (ciclosporin), पापावरिन (papaverine), वैल्प्रोइक एसिड (valproic acid) और क्लोरप्रोमाज़िन (chlorpromazine) शामिल थे।

यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि हालांकि ये दवाएं नई नहीं हैं, लेकिन न्यूरोसिस्टिकर्सकोसिस के लिए इनका उपयोग एक नया विचार है। उदाहरण के लिए, वोरिनोस्टेट का उपयोग वर्तमान में एक प्रकार के रक्त कैंसर के इलाज के लिए किया जाता है, और वैल्प्रोइक एसिड मिर्गी और बाइपोलर डिसऑर्डर के लिए एक सामान्य उपचार है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन दवाओं में ऐसे गुण हैं जो सैद्धांतिक रूप से संक्रमित मस्तिष्कों में देखी गई हानिकारक सूजन संबंधी मार्गों को अवरुद्ध कर सकते हैं और मस्तिष्क की कार्यक्षमता को बनाए रख सकते हैं। उन्होंने यह भी जांचा कि क्या ये दवाएं रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier) को पार कर सकती हैं, जो एक सुरक्षात्मक ढाल है जो कई पदार्थों को मस्तिष्क से बाहर रखती है। कई उम्मीदवारों, जैसे कि वोरिनोस्टेट और क्लोरप्रोमाज़िन, में मस्तिष्क में प्रवेश करने की उच्च संभावना देखी गई, जो उन्हें आगे के परीक्षण के लिए मजबूत दावेदार बनाती है।

हालांकि, लेखक सावधानीपूर्वक यह स्पष्ट करते हैं कि ये निष्कर्ष एक शुरुआती बिंदु हैं, न कि अंतिम समाधान। यह अध्ययन चूहों की एक छोटी संख्या पर किया गया था, और परिणाम मानव नैदानिक परीक्षणों के बजाय कंप्यूटर सिमुलेशन और आनुवंशिक विश्लेषण पर आधारित हैं। शोधकर्ता स्पष्ट रूप से उल्लेख करते हैं कि इन दवाओं को अभी तक जीवित रोगियों में इस विशिष्ट बीमारी के लिए प्रभावी सिद्ध नहीं किया गया है। यह कार्य एक परिकल्पना (hypothesis) के रूप में कार्य करता है, जो सुझाव देता है कि इन मौजूदा दवाओं का पुनरुद्देश्य (repurposing) न्यूरोसिस्टिकर्सकोसिस के उपचार से जुड़ी खतरनाक सूजन को प्रबंधित करने का एक नया तरीका प्रदान कर सकता है। टीम के अनुसार, अगला कदम इन उम्मीदवारों को बड़े, अधिक कठोर प्रयोगों में मान्य करना है ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे वास्तव में मस्तिष्क की रक्षा कर सकते हैं और इस दुर्बल करने वाली स्थिति से जूझ रहे रोगियों के परिणामों में सुधार कर सकते हैं।