Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

La neurocisticercosis es una infección parasitaria del cerebro causada por la etapa larvaria de la tenia del cerdo. Es una de las principales causas de epilepsia en muchas partes del mundo, particularmente en países de ingresos bajos y medios. La afección ocurre cuando una persona ingiere huevos microscópicos, los cuales eclosionan en el intestino y viajan a través del torrente sanguíneo para alojarse en el cerebro, formando quistes. Si bien los parásitos en sí mismos pueden ser eliminados con medicamentos antiparasitarios estándar, el tratamiento a menudo crea un nuevo problema. Cuando el parásito muere, desencadena una feroz respuesta inflamatoria del sistema inmunológico del cuerpo. Esta hinchazón e inflamación pueden dañar el tejido cerebral sano, provocando convulsiones y problemas neurológicos a largo plazo. Los médicos utilizan actualmente esteroides para calmar esta reacción, pero estos fármacos tienen efectos secundarios graves y no siempre previenen el daño permanente. El desafío central para los investigadores es encontrar una manera de detener al parásito sin causar que el cerebro se ataque a sí mismo, o encontrar una manera de calmar la reacción del cerebro para que el tratamiento pueda funcionar de manera segura.

Para resolver esto, un equipo de científicos de Perú, Estados Unidos y Uruguay recurrió a un modelo de rata de la enfermedad para observar la actividad del cerebro a nivel molecular. No solo buscaron al parásito; examinaron las instrucciones genéticas del cerebro, conocidas como transcriptómica, para ver qué genes se activaban o desactivaban durante las diferentes etapas de la infección. Al leer estas señales genéticas, los investigadores pudieron mapear las vías específicas que el cerebro utiliza para combatir la infección y cómo esas vías cambian cuando el parásito es tratado. Este enfoque les permitió ir más allá de la simple observación de los síntomas y, en su lugar, comprender la maquinaria biológica subyacente que impulsa la enfermedad.

Los investigadores estudiaron los cerebros de ratas en dos momentos diferentes: cuatro meses y seis meses después de que comenzara la infección. También observaron a un grupo de ratas que recibió tratamiento antiparasitario en la marca de los cuatro meses y que fue examinado dos meses después. En la etapa de los cuatro meses, los cerebros infectados mostraron un aumento masivo en la actividad relacionada con el sistema inmunológico. Miles de genes estaban trabajando a destajo para reclutar células inmunitarias y combatir al invasor, creando un estado de intensa inflamación. Sin embargo, para la marca de los seis meses, esta actividad se había calmado significativamente. El número de genes inmunitarios activos disminuyó y el cerebro parecía haber entrado en un estado más estable, aunque todavía infectado. Esto sugiere que el parásito o el huésped habían alcanzado una tregua temporal, con la respuesta inmunitaria volviéndose menos agresiva con el tiempo.

La situación cambió drásticamente cuando las ratas fueron tratadas con medicación. En el grupo que recibió fármacos antiparasitarios, la actividad genética del cerebro explotó. El número de genes activos aumentó casi quince veces más que en las ratas no tratadas en la misma etapa. El tratamiento mató al parásito, pero los quistes en proceso de muerte liberaron materiales que desencadenaron una respuesta inflamatoria masiva y renovada. El código genético del cerebro mostró un retorno frenético de la actividad inmunitaria, junto con un cierre de las vías responsables de la comunicación normal entre las células cerebrales. Esto confirmó la sospecha de larga data de que tratar la infección puede empeorar temporalmente la condición del cerebro al reavivar el fuego inflamatorio que daña el tejido neuronal.

Utilizando estos mapas genéticos detallados, los científicos emplearon un método basado en computadoras para buscar fármacos existentes que pudieran revertir estos patrones específicos de actividad genética. Buscaban medicamentos ya aprobados para otras condiciones humanas que pudieran calmar la respuesta inmunitaria excesiva del cerebro o protegerlo del daño causado por la inflamación. El análisis identificó treinta candidatos potenciales. Entre ellos, cinco fármacos destacaron porque se sabe que reducen la neuroinflamación y previenen la neurodegeneración, que es la muerte de las células cerebrales. Estos candidatos incluyeron vorinostat, ciclosporina, papaverina, ácido valproico y clorpromazina.

El estudio destaca que, si bien estos fármacos no son nuevos, su uso potencial para la neurocisticercosis es una idea fresca. Por ejemplo, el vorinostat se utiliza actualmente para tratar un tipo de cáncer de sangre, y el ácido valproico es un tratamiento común para la epilepsia y el trastorno bipolar. Los investigadores encontraron que estos fármacos poseen propiedades que teóricamente podrían bloquear las vías inflamatorias dañinas observadas en los cerebros infectados, preservando al mismo tiempo la capacidad de funcionamiento del cerebro. También verificaron si estos fármacos podían atravesar la barrera hematoencefálica, el escudo protector que mantiene fuera del cerebro muchas sustancias. Varios de los candidatos, como el vorinostat y la clorpromazina, mostraron una alta probabilidad de poder entrar al cerebro, lo que los convierte en fuertes contendientes para pruebas posteriores.

Sin embargo, los autores advierten cuidadosamente que estos hallazgos son un punto de partida, no una solución final. El estudio se realizó en un número pequeño de ratas, y los resultados se basan en simulaciones por computadora y análisis genéticos en lugar de ensayos clínicos en humanos. Los investigadores señalan explícitamente que estos fármacos aún no han demostrado funcionar para esta enfermedad específica en pacientes vivos. El trabajo sirve como una hipótesis, sugiriendo que el reposicionamiento de estos medicamentos existentes podría ofrecer una nueva forma de manejar la peligrosa inflamación asociada con el tratamiento de la neurocisticercosis. El siguiente paso, según el equipo, es validar estos candidatos en experimentos más grandes y rigurosos para ver si realmente pueden proteger el cerebro y mejorar los resultados para los pacientes que sufren esta debilitante condición.