Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

Neurozystizerkose ist eine parasitäre Infektion des Gehirns, die durch das Larvenstadium eines Schweinebandwurms verursacht wird. Sie ist eine der führenden Ursachen für Epilepsie in vielen Teilen der Welt, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Die Erkrankung tritt auf, wenn eine Person mikroskopisch kleine Eier verschluckt, die im Darm schlüpfen und über die Blutbahn wandern, um sich im Gehirn festzusetzen und dort Zysten zu bilden. Während die Parasiten selbst mit Standard-Antiparasitika abgetötet werden können, führt die Behandlung oft ein neues Problem mit sich. Wenn der Parasit stirbt, löst dies eine heftige Entzündungsreaktion des Immunsystems des Körpers aus. Diese Schwellung und Entzündung können gesundes Hirngewebe schädigen, was zu Krampfanfällen und langfristigen neurologischen Problemen führt. Ärzte setzen derzeit Steroide ein, um diese Reaktion zu beruhigen, aber diese Medikamente haben schwerwiegende Nebenwirkungen und verhindern nicht immer dauerhafte Schäden. Die Kernherausforderung für die Forscher besteht darin, einen Weg zu finden, den Parasiten zu stoppen, ohne dass das Gehirn sich selbst angreift, oder einen Weg zu finden, die Reaktion des Gehirns zu beruhigen, damit die Behandlung sicher durchgeführt werden kann.

Um dies zu lösen, wandte sich ein Team von Wissenschaftlern aus Peru, den USA und Uruguay an ein Rattenmodell der Krankheit, um die Aktivität des Gehirns auf molekularer Ebene zu untersuchen. Sie suchten nicht nur nach dem Parasiten; sie untersuchten die genetischen Anweisungen des Gehirns, bekannt als Transkriptomik, um zu sehen, welche Gene während der verschiedenen Stadien der Infektion aktiviert oder deaktiviert wurden. Durch das Lesen dieser genetischen Signale konnten die Forscher die spezifischen Pfade kartieren, die das Gehirn nutzt, um die Infektion zu bekämpfen, und wie sich diese Pfade ändern, wenn der Parasit behandelt wird. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, über die bloße Beobachtung von Symptomen hinauszugehen und stattdessen die zugrunde liegende biologische Maschinerie zu verstehen, die die Krankheit antreibt.

Die Forscher untersuchten die Gehirne von Ratten zu zwei verschiedenen Zeitpunkten: vier Monate und sechs Monate nach Beginn der Infektion. Sie betrachteten auch eine Gruppe von Ratten, die zum Zeitpunkt der vier Monate eine Antiparasitika-Behandlung erhielten und zwei Monate später untersucht wurden. In der viermonatigen Phase zeigten die infizierten Gehirne einen massiven Anstieg der Aktivität im Zusammenhang mit dem Immunsystem. Tausende von Genen arbeiteten auf Hochtouren, um Immunzellen zu rekrutieren und den Eindringling zu bekämpfen, was einen Zustand intensiver Entzündung erzeugte. Bis zum sechsmonatigen Zeitpunkt hatte sich diese Aktivität jedoch deutlich beruhigt. Die Anzahl der aktiven Immun-Gene sank, und das Gehirn schien in einen stabileren, wenn auch immer noch infizierten Zustand übergegangen zu sein. Dies deutet darauf wir, dass der Parasit oder der Wirt einen vorübergehenden Waffenstillstand erreicht hat, wobei die Immunreaktion im Laufe der Zeit weniger aggressiv wurde.

Die Situation änderte sich dramatisch, als die Ratten medikamentös behandelt wurden. In der Gruppe, die Antiparasitika erhielt, explodierte die genetische Aktivität des Gehirns. Die Anzahl der aktiven Gene stieg fast fünfzehnmal höher an als bei den unbehandelten Ratten zum gleichen Zeitpunkt. Das Medikament tötete den Parasiten, aber die sterbenden Zysten setzten Materialien frei, die eine massive, erneute Entzündungsreaktion auslösten. Der genetische Code des Gehirns zeigte eine hektische Rückkehr der Immunaktivität zusammen mit einer Abschaltung der Pfade, die für die normale Kommunikation zwischen den Gehirnzellen verantwortlich sind. Dies bestätigte den lang gehegten Verdacht, dass die Behandlung der Infektion den Zustand des Gehirns vorübergehend verschlechtern kann, indem sie das entzündliche Feuer, das das Nervengewebe schädigt, erneut entfacht.

Unter Verwendung dieser detaillierten genetischen Karten setzten die Wissenschaftler eine computergestützte Methode ein, um nach bestehenden Medikamenten zu suchen, die diese spezifischen Muster der Genaktivität umkehren könnten. Sie suchten nach Medikamenten, die bereits für andere menschliche Zustände zugelassen sind und die möglicherweise die überaktive Immunreaktion des Gebrach beruhigen oder es vor den durch Entzündungen verursachten Schäden schützen könnten. Die Analyse identifizierte dreißig potenzielle Kandidaten. Unter diesen stachen fünf Medikamente hervor, da sie dafür bekannt sind, Neuroinflammation zu reduzieren und Neurodegeneration – also den Tod von Gehirnzellen – zu verhindern. Zu diesen Kandidaten gehörten Vorinostat, Ciclosporin, Papaverin, Valproinsäure und Chlorpromazin.

Die Studie unterstreicht, dass diese Medikamente zwar nicht neu sind, ihr potenzieller Einsatz bei Neurozystizerkose jedoch eine frische Idee darstellt. Beispielsweise wird Vorinostat derzeit zur Behandlung einer Art von Blutkrebs eingesetzt, und Valproinsäure ist ein gängiges Medikament zur Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Medikamente Eigenschaften besitzen, die theoretisch die schädlichen Entzündungswege, die in den infizierten Gehirnen beobachtet wurden, blockieren und gleichzeitig die Fähigkeit des Gehirns zur Funktion bewahren könnten. Sie prüften auch, ob diese Medikamente die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, jene Schutzschicht, die viele Substanzen aus dem Gehirn fernhält. Mehrere der Kandidaten, wie etwa Vorinostat und Chlorpromazin, zeigten eine hohe Wahrscheinlichkeit, in das Gehirn gelangen zu können, was sie zu starken Kandidaten für weitere Tests macht.

Die Autoren betonen jedoch vorsichtig, dass diese Ergebnisse ein Ausgangspunkt sind und keine endgültige Lösung. Die Studie wurde an einer kleinen Anzahl von Ratten durchgeführt, und die Ergebnisse basieren auf Computersimulationen und genetischen Analysen statt auf klinischen Studien am Menschen. Die Forscher weisen ausdrücklich darauf hin, dass diese Medikamente noch nicht an lebenden Patienten für diese spezifische Krankheit wirksam nachgewiesen wurden. Die Arbeit dient als Hypothese und legt nahe, dass die Umwidmung (Repurposing) dieser bestehenden Medikamente einen neuen Weg zur Bewältigung der gefährlichen Entzündung bieten könnte, die mit der Behandlung von Neurozystizerkose verbunden ist. Der nächste Schritt besteht laut dem Team darin, diese Kandidaten in größeren, strengeren Experimenten zu validieren, um zu sehen, ob sie das Gehirn wirklich schützen und die Ergebnisse für Patienten, die an dieser schwächenden Erkrankung leiden, verbessern können.