Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration
通过利用大鼠模型进行转录组图谱分析，以研究神经囊虫病感染及治疗过程中的分子变化，研究人员确定了 30 种候选药物用于药物重定位，其中包括五种已知能减轻神经炎症和神经退行性变的药物，从而为针对该疾病的新型治疗策略建立了分子依据。
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囊虫病是一种由猪带绦虫幼虫引起的脑部寄生虫感染。它是世界许多地区（尤其是中低收入国家）癫痫发作的主要原因。当一个人摄入微小的虫卵时，就会发生这种情况：虫卵在肠道内孵化，通过血液循环进入大脑并停留形成囊肿。虽然标准的抗寄生虫药物可以杀死寄生虫本身，但治疗过程往往会产生一个新的问题。当寄生虫死亡时，会引发人体免疫系统的剧烈炎症反应。这种肿胀和炎症会损伤健康的脑组织，导致癫痫发作和长期的神经系统问题。目前，医生使用类固醇药物来平息这种反应，但这些药物具有严重的副作用，且并不总能防止永久性的损害。研究人员面临的核心挑战是，如何找到一种既能停止寄生虫活动，又不会导致大脑自我攻击的方法，或者找到一种能够让大脑反应平复从而使治疗安全进行的方法。
为了解决这个问题，来自秘鲁、美国和乌拉圭的科学家团队转向使用一种疾病的大鼠模型，从分子水平观察大脑的活动。他们不仅是在寻找寄生虫，还检查了大脑的遗传指令，即转录组学，以观察在感染的不同阶段哪些基因被开启或关闭。通过读取这些遗传信号，研究人员可以绘制出大脑在对抗感染时所使用的特定通路，以及这些通路在受到治疗时如何变化。这种方法使他们能够超越仅仅观察症状的层面，转而理解驱动该疾病的底层生物学机制。
研究人员研究了大鼠大脑在感染开始后的两个不同时间点：四个月和六个月。他们还观察了一组在四个月时接受了抗寄生虫治疗的大鼠，并在两个月后对其进行了检查。在四个月阶段，受感染的大脑显示出与免疫系统相关的活动大幅激增。数千个基因正在超负荷工作，以招募免疫细胞并对抗入侵者，从而创造了一种强烈的炎症状态。然而，到了六个月时，这种活动已显著减弱。活跃的免疫基因数量下降，大脑似乎进入了一个相对稳定的状态，尽管仍受感染。这表明寄生虫或宿主达成了一种暂时的停战，免疫反应随着时间的推移变得不再那么具有攻击性。
当大鼠接受药物治疗时，情况发生了剧变。在接受抗寄生虫药物治疗的那组大鼠中，大脑的遗传活动爆发了。活跃基因的数量比处于同一阶段的未治疗大鼠高出近十五倍。治疗杀死了寄生虫，但死亡的囊肿释放出的物质触发了大规模的、重新燃起的炎症反应。大脑的遗传密码显示出免疫活动的疯狂回归，同时伴随着负责脑细胞间正常通信的通路关闭。这证实了长期以来的猜想：治疗感染可能会通过重新点燃会损伤神经组织的炎症之火，从而暂时恶化大脑的状况。
利用这些详细的遗传图谱，科学家们采用了一种基于计算机的方法，来搜索可以逆转这些特定基因活动模式的现有药物。他们寻找的是那些已被批准用于其他人类疾病的药物，看它们是否可能平息大脑过度活跃的免疫反应，或保护大脑免受炎症造成的伤害。分析确定了三十种潜在候选药物。其中，有五种药物脱颖而出，因为它们已知可以减轻神经炎症并防止神经退行性变（即脑细胞死亡）。这些候选药物包括氯化丙戊酸（vorinostat）、环孢素（ciclosporin）、可卡因（papaverine，此处原文为papaverine，应指吗啡类衍生物或相关成分，但在语境下指代药物）、丙戊酸（valproic acid）和氯丙嗪（chlorpromazine）。
这项研究强调，虽然这些药物并非新药，但将它们用于治疗囊虫病是一个全新的思路。例如，vorinostat 目前用于治疗一种类型的血液癌症，而丙戊酸是治疗癫痫和双相情感障碍的常用药物。研究人员发现，这些药物具有理论上的特性，可以阻断受感染大脑中观察到的有害炎症通路，同时保持大脑的功能。他们还检查了这些药物是否能够穿过血脑屏障——即阻挡许多物质进入大脑的保护屏幕。其中几种候选药物，如 vorinostat 和氯丙嗪，表现出极高的进入大脑的可能性，使其成为进一步测试的有力竞争者。
然而，作者谨慎地指出，这些发现只是一个起点，而非最终解决方案。该研究是在数量较少的大鼠身上进行的，其结果是基于计算机模拟和遗传分析，而非人类临床试验。研究人员明确指出，这些药物尚未被证明对患有这种特定疾病的活体患者有效。这项工作作为一个假设，表明重新利用这些现有药物可能为管理与治疗囊虫病相关的危险炎症提供一种新途径。根据团队的说法，下一步是在更大规模、更严格的实验中验证这些候选药物，以观察它们是否真的能保护大脑并改善遭受这种致残性疾病患者的预后。
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