Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

La neurocysticercose est une infection parasitaire du cerveau causée par le stade larvaire d'un ténia du porc. Elle est l'une des principales causes d'épilepsie dans de nombreuses parties du monde, particulièrement dans les pays à revenu faible et intermédiaire. La maladie survient lorsqu'une personne ingère des œufs microscopiques, qui éclosent dans l'intestin et voyagent à travers la circulation sanguine pour se loger dans le cerveau, formant ainsi des kystes. Bien que les parasites eux-mêmes puissent être éliminés avec un traitement antiparasitaire standard, le traitement crée souvent un nouveau problème. Lorsque le parasite meurt, il déclenche une réponse inflammatoire féroce de la part du système immunitaire de l'organisme. Ce gonflement et cette inflammation peuvent endommager les tissus cérébraux sains, entraînant des crises d'épilepsie et des problèmes neurologiques à long terme. Les médecins utilisent actuellement des stéroïdes pour calmer cette réaction, mais ces médicaments ont des effets secondaires graves et ne parviennent pas toujours à prévenir les dommages permanents. Le défi central pour les chercheurs est de trouver un moyen d'arrêter le parasite sans que le cerveau ne s'attaque lui-même, ou de trouver un moyen de calmer la réaction du cerveau afin que le traitement puisse fonctionner en toute sécurité.

Pour résoudre ce problème, une équipe de scientifiques du Pérou, des États-Unis et de l'Uruguay s'est tournée vers un modèle de rat de la maladie pour observer l'activité du cerveau au niveau moléculaire. Ils ne se sont pas contentés de chercher le parasite ; ils ont examiné les instructions génétiques du cerveau, connues sous le nom de transcriptomique, pour voir quels gènes étaient activés ou désactivés lors des différentes étapes de l'infection. En lisant ces signaux génétiques, les chercheurs ont pu cartographier les voies spécifiques que le cerveau utilise pour combattre l'infection et la manière dont ces voies changent lorsque le parasite est traité. Cette approche leur a permis d'aller au-delà de la simple observation des symptômes pour comprendre la machinerie biologique sous-jacente qui dirige la maladie.

Les chercheurs ont étudié les cerveaux de rats à deux moments différents : quatre mois et six mois après le début de l'infection. Ils ont également examiné un groupe de rats ayant reçu un traitement antiparasitaire au quatrième mois et qui ont été examinés deux mois plus tard. Au stade de quatre mois, les cerveaux infectés présentaient une poussée massive d'activité liée au système immunitaire. Des milliers de gènes travaillaient intensément pour recruter des cellules immunitaires et combattre l'envahisseur, créant un état d'inflammation intense. Cependant, à la marque des six mois, cette activité s'était considérablement apaisée. Le nombre de gènes immunitaires actifs avait chuté, et le cerveau semblait être entré dans un état plus stable, bien que toujours infecté. Cela suggère que le parasite ou l'hôte avait atteint une trêve temporaire, la réponse immunitaire devenant moins agressive avec le temps.

La situation a radicalement changé lorsque les rats ont été traités par médication. Dans le groupe ayant reçu des médicaments antiparasitaires, l'activité génétique du cerveau a explosé. Le nombre de gènes actifs a bondi près de quinze fois plus haut que dans les rats non traités au même stade. Le traitement a tué le parasite, mais les kystes mourants ont libéré des substances qui ont déclenché une réponse inflammatoire massive et renouvelée. Le code génétique du cerveau a montré un retour frénétique de l'activité immunitaire, accompagné d'un arrêt des voies responsables de la communication normale entre les cellules cérébrales. Cela a confirmé la suspicion de longue date selon laquelle traiter l'infection peut temporairement aggraver l'état du cerveau en rallumant le feu inflammatoire qui endommage le tissu neural.

En utilisant ces cartes génétiques détaillées, les scientifiques ont employé une méthode informatique pour rechercher des médicaments existants capables d'inverser ces modèles spécifiques d'activité génétique. Ils cherchaient des médicaments déjà approuvés pour d'autres pathologies humaines qui pourraient calmer la réponse immunitaire excessive du cerveau ou le protéger des dommages causés par l'inflammation. L'analyse a identifié trente candidats potentiels. Parmi ceux-ci, cinq médicaments se sont distingués car ils sont connus pour réduire la neuroinflammation et prévenir la neurodégénérescence, qui est la mort des cellules cérébrales. Ces candidats comprenaient le vorinostat, la ciclosporine, la papavérine, l'acide valproïque et la chlorpromazine.

L'étude souligne que, bien que ces médicaments ne soient pas nouveaux, leur utilisation potentielle pour la neurocysticercose est une idée fraîche. Par exemple, le vorinostat est actuellement utilisé pour traiter un type de cancer du sang, et l'acide valproïque est un traitement courant pour l'épilepsie et le trouble bipolaire. Les chercheurs ont découvert que ces médicaments possèdent des propriétés qui pourraient théoriquement bloquer les voies inflammatoires nocives observées dans les cerveaux infectés tout en préservant la capacité du cerveau à fonctionner. Ils ont également vérifié si ces médicaments pouvaient franchir la barrière hémato-encéphalique, ce bouclier protecteur qui empêche de nombreuses substances d'entrer dans le cerveau. Plusieurs des candidats, tels que le vorinostat et la chlorpromazine, ont montré une forte probabilité de pouvoir pénétrer dans le cerveau, ce qui en fait de sérieux prétendants pour des tests ultérieurs.

Cependant, les auteurs précisent avec prudence que ces résultats constituent un point de départ, et non une solution finale. L'étude a été menée sur un petit nombre de rats, et les résultats reposent sur des simulations informatiques et des analyses génétiques plutôt que sur des essais cliniques chez l'homme. Les chercheurs notent explicitement que ces médicaments n'ont pas encore été prouvés efficaces pour cette maladie spécifique chez des patients vivants. Ce travail sert d'hypothèse, suggérant que le repositionnement de ces médicaments existants pourrait offrir une nouvelle façon de gérer l'inflammation dangereuse associée au traitement de la neurocysticercose. La prochaine étape, selon l'équipe, est de valider ces candidats par des expériences plus larges et plus rigoureuses afin de voir s'ils peuvent réellement protéger le cerveau et améliorer les résultats pour les patients souffrant de cette maladie débilitante.