Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

La neurocisticercosi è un'infezione parassitaria del cervello causata dallo stadio larvale della tenia del maiale. È una delle principali cause di epilessia in molte parti del mondo, in particolare nei paesi a basso e medio reddito. La condizione si verifica quando una persona ingerisce uova microscopiche, che si schiudono nell'intestino e viaggiano attraverso il flusso sanguigno per annidarsi nel cervello, formando cisti. Sebbene i parassiti stessi possano essere uccisi con i comuni farmaci antiparassitari, il trattamento spesso crea un nuovo problema. Quando il parassita muore, innesca una feroce risposta infiammatoria da parte del sistema immunitario del corpo. Questo gonfiore e l'infiammazione possono danneggiare il tessuto cerebrale sano, portando a convulsioni e problemi neurologici a lungo termine. Attualmente, i medici utilizzano steroidi per calmare questa reazione, ma questi farmaci hanno gravi effetti collaterali e non sempre prevengono danni permanenti. La sfida principale per i ricercatori è trovare un modo per fermare il parassita senza far sì che il cervello attacchi se stesso, o trovare un modo per calmare la reazione del cervello in modo che il trattamento possa funzionare in sicurezza.

Per risolvere questo problema, un team di scienziati del Perù, degli Stati Uniti e dell'Uruguay si è rivolto a un modello di ratto affetto dalla malattia per osservare l'attività cerebrale a livello molecolare. Non si sono limitati a cercare il parassita; hanno esaminato le istruzioni genetiche del cervello, note come trascrittomica, per vedere quali geni venivano attivati o disattivati durante le diverse fasi dell'infezione. Leggendo questi segnali genetici, i ricercatori sono stati in grado di mappare i percorsi specifici che il cervello utilizza per combattere l'infezione e come tali percorsi cambiano quando il parassita viene trattato. Questo approccio ha permesso loro di andare oltre la semplice osservazione dei sintomi e di comprendere invece il macchinario biologico sottostante che guida la malattia.

I ricercatori hanno studiato i cervelli di ratti in due momenti diversi: quattro mesi e sei mesi dopo l'inizio dell'infezione. Hanno anche esaminato un gruppo di ratti che aveva ricevuto il trattamento antiparassitario al quarto mese ed era stato esaminato due mesi dopo. Al quarto mese, i cervelli infetti mostravano un massiccio aumento dell'attività legata al sistema immunitario. Migliaia di geni stavano lavorando all'eccesso per reclutare cellule immunitarie e combattere l'invasore, creando uno stato di intensa infiammazione. Tuttavia, al traguardo dei sei mesi, questa attività si era calmata significativamente. Il numero di geni immunitari attivi era diminuito e il cervello sembrava essere entrato in uno stato più stabile, sebbene ancora infetto. Ciò suggerisce che il parassita o l'ospite avessero raggiunto una tregua temporanea, con la risposta immunitaria che diventava meno aggressiva nel tempo.

La situazione è cambiata drasticamente quando i ratti sono stati trattati con farmaci. Nel gruppo che ha ricevuto i farmaci antiparassitari, l'attività genetica cerebrale è esplosa. Il numero di geni attivi è salito quasi quindici volte più alto rispetto ai ratti non trattati allo stesso stadio. Il trattamento ha ucciso il parassita, ma le cisti morenti hanno rilasciato materiali che hanno innescato una massiccia e rinnovata risposta infiammatoria. Il codice genetico del cervello mostrava un frenetico ritorno dell'attività immunitaria, insieme allo spegnimento dei percorsi responsabili della normale comunicazione tra le cellule cerebrali. Ciò ha confermato il sospetto di lunga data che trattare l'infezione possa peggiorare temporaneamente le condizioni del cervello, riaccendendo l'incendio infiammatorio che danneggia il tessuto neurale.

Utilizzando queste mappe genetiche dettagliate, gli scienziati hanno impiegato un metodo basato sul computer per cercare farmaci esistenti che potessero invertire questi specifici modelli di attività genica. Cercavano medicinali già approvati per altre condizioni umane che potessero calmare la risposta immunitaria eccessiva del cervello o proteggerlo dal danno causato dall'infiammazione. L'analisi ha identificato trenta potenziali candidati. Tra questi, cinque farmaci si sono distinti perché sono noti per ridurre la neuroinfiammazione e prevenire la neurodegenerazione, ovvero la morte delle cellule cerebrali. Questi candidati includevano vorinostat, ciclosporina, papaverina, acido valproico e clorpromazina.

Lo studio evidenzia che, sebbene questi farmaci non siano nuovi, il loro potenziale uso per la neurocisticercosi è un'idea fresca. Ad esempio, il vorinostat è attualmente utilizzato per trattare un tipo di tumore del sangue, e l'acido valproico è un comune trattamento per l'epilessia e il disturbo bipolare. I ricercatori hanno scoperto che questi farmaci possiedono proprietà che potrebbero teoricamente bloccare i percorsi infiammatori dannosi osservati nei cervelli infetti, preservando al contempo la capacità di funzionare del cervello. Hanno anche verificato se questi farmaci potessero attraversare la barriera emato-encefalica, lo scudo protettivo che tiene fuori dal cervello molte sostanze. Diversi dei candidati, come il vorinostat e la clorpromazina, hanno mostrato un'alta probabilità di essere in grado di entrare nel cervello, rendendoli forti contendenti per ulteriori test.

Tuttavia, gli autori tengono precisato che queste scoperte sono un punto di partenza, non una soluzione definitiva. Lo studio è stato condotto su un piccolo numero di ratti e i risultati si basano su simulazioni al computer e analisi genetica piuttosto che su studi clinici sull'uomo. I ricercatori sottolineano esplicitamente che questi farmaci non sono ancora stati dimostrati efficaci per questa specifica malattia in pazienti viventi. Il lavoro funge da ipotesi, suggerendo che il riutilizzo di questi farmaci esistenti potrebbe offrire un nuovo modo per gestire l'infiammazione pericolosa associata al trattamento della neurocisticercosi. Il passo successivo, secondo il team, è validare questi candidati in esperimenti più ampi e rigorosi per vedere se possono davvero proteggere il cervello e migliorare gli esiti per i pazienti che soffrono di questa debilitante condizione.