Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

Neurocysticercose is een parasitaire infectie van de hersenen veroorzaakt door het larvenstadium van de varkenslintworm. Het is een belangrijke oorzaak van epilepsie in veel delen van de wereld, met name in lage- en middeninkomenslanden. De aandoening treedt op wanneer een persoon microscopisch kleine eitjes doorslikt, die in de darmen uitkomen en via de bloedbaan naar de hersenen reizen om daar cysten te vormen. Hoewel de parasieten zelf gedood kunnen worden met standaard anti-parasitaire medicatie, creëert de behandeling vaak een nieuw probleem. Wanneer de parasiet sterft, triggert dit een hevige ontstekingsreactie van het immuunsysteem van het lichaam. Deze zwelling en ontsteking kunnen gezond hersenweefsel beschadigen, wat leidt tot aanvallen en langdurige neurologische problemen. Artsen gebruiken momenteel steroïden om deze reactie te kalmeren, maar deze medicijnen hebben ernstige bijwerkingen en voorkomen niet altijd blijvende schade. De kernuitdaging voor onderzoekers is om een manier te vinden om de parasiet te doden zonder dat de hersenen zichzelf aanvallen, of om een manier te vinden om de reactie van de hersenen te kalmeren zodat de behandeling veilig kan verlopen.

Om dit op te lossen, richtte een team wetenschappers uit Peru, de Verenigde Staten en Uruguay zich op een rattenmodel van de ziekte om de hersenactiviteit op moleculair niveau te bestuderen. Ze zochten niet alleen naar de parasiet; ze onderzochten de genetische instructies van de hersenen, ook wel transcriptomics genoemd, om te zien welke genen aan of uit staan tijdens verschillende stadia van de infectie. Door deze genetische signalen te lezen, konden de onderzoekers de specifieke paden in kaart brengen die de hersenen gebruiken om de infectie te bestrijden en hoe die paden veranderen wanneer de infectie wordt behandeld. Deze aanpak stelde hen in staat om verder te gaan dan het simpelweg observeren van symptomen en in plaats daarvan het onderliggende biologische mechanisme te begrijpen dat de ziekte aandrijft.

De onderzoekers bestudeerden de hersenen van ratten op twee verschillende momenten: vier maanden en zes maanden nadat de infectie begon. Ze keken ook naar een groep ratten die op het vierde maandelijkse punt anti-parasitaire behandeling ontvingen en twee maanden later werden onderzocht. In het stadium van vier maanden vertoonden de geïnfecteerde hersenen een enorme piek in activiteit gerelateerd aan het immuunsysteem. Duizenden genen werkten overuren om immuuncellen aan te trekken en de indringer te bestrijden, wat een staat van intense ontsteking creëerde. Tegen de zes maanden mark echter was deze activiteit aanzienlijk afgenomen. Het aantal actieve immuungenen daalde en de hersenen leken in een meer stabiele, zij het nog steeds geïnfecteerde, staat te zijn gekomen. Dit suggereert dat de parasiet of de gastheer een tijdelijke wapenstilstand heeft bereikt, waarbij de immuunrespons in de loop van de tijd minder agressief werd.

De situatie veranderde drastisch toen de ratten medicatie kregen. In de groep die anti-parasitaire middelen kreeg, explodeerde de genetische activiteit in de hersenen. Het aantal actieve genen steeg bijna vijftien keer hoger dan bij de onbehandelde ratten in hetzelfde stadium. De behandeling doodde de parasiet, maar de stervende cysten gaven materialen vrij die een massale, hernieuwde ontstekingsreactie veroorzaakten. De genetische code van de hersenen toonde een koortsachtige terugkeer van immuunactiviteit, samen met een uitschakeling van de paden die verantwoordelijk zijn voor de normale communicatie tussen hersencellen. Dit bevestigde de langgekoesterde verdenking dat het behandelen van de infectie de conditie van de hersenen tijdelijk kan verslechteren door de ontstekingsbrand opnieuw aan te wakkeren die het neurale weefsel beschadigt.

Met behulp van deze gedetailleerde genetische kaarten gebruikten de wetenschappers een computergestuurde methode om te zoeken naar bestaande medicijnen die deze specifieke patronen van genactiviteit zouden kunnen omkeren. Ze zochten naar medicijnen die al zijn goedgekeurd voor andere menselijke aandoeningen en die mogelijk de overactieve immuunrespons van de hersenen kunnen kalmeren of de hersenen kunnen beschermen tegen de schade door ontsteking. De analyse identificeerde dertig potentiële kandidaten. Onder deze waren vijf medicijnen die eruit sprongen omdat ze erom bekend staan neuro-inflammatie te verminderen en neurodegeneratie, oftewel de dood van hersencellen, te voorkomen. Deze kandidaten omvatten vorinostat, ciclosporine, papaverine, valproïnezuur en chlorpromazine.

De studie benadrukt dat hoewel deze medicijnen niet nieuw zijn, hun potentiële gebruik voor neurocysticercose een fris idee is. Bijvoorbeeld, vorinostat wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van bloedkanker, en valproïnezuur is een veelvoorkomende behandeling voor epilepsie en bipolaire stoornis. De onderzoekers ontdekten dat deze medicijnen eigenschappen hebben die theoretisch de schadelijke ontstekingspaden die in de geïnfecteerde hersenen worden gezien, kunnen blokkeren terwijl ze het vermogen van de hersenen om te functioneren behouden. Ze controleerden ook of deze medicijnen de bloed-hersenbarrière kunnen passeren, het beschermende schild dat veel stoffen buiten de hersenen houdt. Verschillende van de kandidaten, zoals vorinostat en chlorpromazine, vertoonden een hoge waarschijnlijkheid om de hersenen binnen te dringen, wat hen sterke kandidaten maakt voor verdere tests.

De auteurs benadrukken echter voorzichtig dat deze bevindingen een startpunt zijn, geen definitieve oplossing. De studie werd uitgevoerd op een klein aantal ratten en de resultaten zijn gebaseerd op computersimulaties en genetische analyse in plaats van klinische proeven bij mensen. De onderzoekers merken expliciet op dat deze medicijnen nog niet bewezen effectief zijn voor deze specifieke ziekte bij levende patiënten. Het werk dient als een hypothese, die suggereert dat het hergebruiken van deze bestaande medicijnen een nieuwe manier zou kunnen bieden om de gevaarlijke ontsteking die geassocieerd wordt met de behandeling van neurocysticercose te beheersen. Volgens het team is de volgende stap het valideren van deze kandidaten in grotere, striktere experimenten om te zien of ze de hersenen werkelijk kunnen beschermen en de uitkomsten voor patiënten die lijden aan deze invaliderende aandoening kunnen verbeteren.