Transcriptomics-based drug repositioning in a neurocysticercosis rat model identifies putative therapeutic candidates reported to mitigate neuroinflammation and neurodegeneration

A neurocisticercose é uma infecção parasitária do cérebro causada pelo estágio larval de uma tênia do porco. É uma das principais causas de epilepsia em muitas partes do mundo, particularmente em países de baixa e média renda. A condição ocorre quando uma pessoa ingere ovos microscópicos, que eclodem no intestino e viajam através da corrente sanguínea para se alojarem no cérebro, formando cistos. Embora os próprios parasitas possam ser eliminados com medicação antiparasitária padrão, o tratamento frequentemente cria um novo problema. Quando o parasita morre, ele desencadeia uma resposta inflamatória feroz do sistema imunológico do corpo. Esse inchaço e inflamação podem danificar o tecido cerebral saudável, levando a convulsões e problemas neurológicos de longo prazo. Os médicos atualmente utilizam esteroides para acalmar essa reação, mas esses medicamentos têm efeitos colaterais graves e nem sempre previnem danos permanentes. O desafio central para os pesquisadores é encontrar uma maneira de deter o parasita sem causar o ataque do próprio cérebro contra si mesmo, ou encontrar uma maneira de acalmar a reação do cérebro para que o tratamento possa funcionar com segurança.

Para resolver isso, uma equipe de cientistas do Peru, dos Estadoss Unidos e do Uruguai recorreu a um modelo de rato da doença para observar a atividade cerebral em nível molecular. Eles não buscaram apenas pelo parasita; eles examinaram as instruções genéticas do cérebro, conhecidas como transcriptômica, para ver quais genes eram ativados ou desativados durante diferentes estágios da infecção. Ao ler esses sinais genéticos, os pesquisadores puderam mapear as vias específicas que o cérebro utiliza para combater a infecção e como essas vias mudam quando o parasita é tratado. Essa abordagem permitiu que eles fossem além da simples observação dos sintomas e compreendessem a maquinaria biológica subjacente que impulsiona a doença.

Os pesquisadores estudaram os cérebros de ratos em dois momentos diferentes: quatro meses e seis meses após o início da infecção. Eles também observaram um grupo de ratos que recebeu tratamento antiparasitário na marca de quatro meses e foram examinados dois meses depois. No estágio de quatro meses, os cérebros infectados mostraram um surto massivo de atividade relacionada ao sistema imunológico. Milhares de genes estavam trabalhando excessivamente para recrutar células imunes e combater o invasor, criando um estado de inflamação intensa. No entanto, na marca de seis meses, essa atividade havia diminuído significamente. O número de genes imunológicos ativos caiu, e o cérebro parecia ter entrado em um estado mais estável, embora ainda infectado. Isso sugere que o parasita ou o hospedeiro alcançaram uma trégua temporária, com a resposta imune tornando-se menos agressiva ao longo do tempo.

A situação mudou dramaticamente quando os ratos foram tratados com medicação. No grupo que recebeu drogas antiparasitárias, a atividade genética do cérebro explodiu. O número de genes ativos saltou quase quinze vezes mais do que nos ratos não tratados no mesmo estágio. O tratamento matou o parasita, mas os cistos em morte liberaram materiais que desencadearam uma resposta inflamatória massiva e renovada. O código genético do cérebro mostrou um retorno frenético da atividade imune, juntamente com um desligamento das vias responsáveis pela comunicação normal entre as células cerebrais. Isso confirmou a suspeita de longa data de que tratar a infecção pode piorar temporariamente a condição do cérebro ao reacender o fogo inflamatório que danifica o tecido neural.

Usando esses mapas genéticos detalhados, os cientistas empregaram um método baseado em computador para buscar medicamentos existentes que pudessem reverter esses padrões específicos de atividade gênica. Eles procuravam por medicações já aprovadas para outras condições humanas que pudessem acalmar a resposta imune hiperativa do cérebro ou protegê-lo do dano causado pela inflamação. A análise identificou trinta candidatos potenciais. Entre estes, cinco medicamentos se destacaram porque são conhecidos por reduzir a neuroinflamação e prevenir a neurodegeneração, que é a morte das células cerebrais. Esses candidatos incluíram vorinostat, ciclosporina, papaverina, ácido valproico e clorpromazina.

O estudo destaca que, embora esses medicamentos não sejam novos, seu potencial uso para a neurocisticercose é uma ideia nova. Por exemplo, o vorinostat é atualmente usado para tratar um tipo de câncer no sangue, e o ácido valproico é um tratamento comum para epilepsia e transtorno bipolar. Os pesquisadores descobriram que esses medicamentos possuem propriedades que poderiam, teoricamente, bloquear as vias inflamatórias prejudiciais observadas nos cérebros infectados, preservando a capacidade de funcionamento do cérebro. Eles também verificaram se esses medicamentos conseguiam atravessar a barreira hematoencefálica, o escudo protetor que mantém muitas substâncias fora do cérebro. Vários dos candidatos, como o vorinostat e a clorpromazina, mostraram uma alta probabilidade de serem capazes de entrar no cérebro, tornando-os fortes candidatos para testes adicionais.

No entanto, os autores são cautelosos ao afirmar que essas descobertas são um ponto de partida, não uma solução final. O estudo foi conduzido em um pequeno número de ratos, e os resultados baseiam-se em simulações computacionais e análise genética, em vez de ensaios clínicos em humanos. Os pesquisadores explicitamente observam que esses medicamentos ainda não foram comprovados como eficazes para esta doença específica em pacientes vivos. O trabalho serve como uma hipótese, sugerindo que o reaproveitamento desses medicamentos existentes poderia oferecer uma nova forma de gerenciar a inflamação perigosa associada ao tratamento da neurocisticercose. O próximo passo, segundo a equipe, é validar esses candidatos em experimentos maiores e mais rigorosos para ver se eles podem realmente proteger o cérebro e melhorar os resultados para pacientes que sofrem desta condição debilitante.