Bayesian sample size determination using robust commensurate priors with interpretable discrepancy weights

Sintesi Tecnica: Determinazione della Dimensione del Campione Bayesiana mediante Prior Commensurati Robusti con Pesi di Discrepanza Interpretabili

Formulazione del Problema
Nella progettazione di studi controllati randomizzati (RCT), l'incorporazione di dati storici può migliorare l'efficienza, in particolare in contesti con popolazioni di pazienti limitate (ad esempio, malattie rare o pediatria). Il paradigma bayesiano offre un quadro per questo tramite i "prior commensurati", dove l'informazione storica viene ponderata in base a un parametro di discrepanza che rappresenta la somiglianza tra lo studio storico e quello attuale.
Il documento identifica un difetto critico nella metodologia esistente proposta da Zheng et al. (2023a,b) riguardante l'aggregazione di molteplici fonti storiche. In tale framework, i pesi di discrepanza ($w_q \in [0,1]$) sono intesi per rappresentare la probabilità di irrilevanza di una specifica fonte storica. Tuttavia, gli autori dimostrano che la relazione tra questi pesi e la precisione del prior risultante (e di conseguenza la dimensione del campione richiesta) è non monotona e altamente non lineare.

• Non-monotonicità: Aumentare un peso $w_q$ (inteso per scontare una fonte) non porta sempre a una diminuzione della precisione del prior. Esistono minimi e massimi locali, in particolare quando si aggregano più fonti ($Q > 1$).
• Non-linearità: Piccole variazioni nei pesi vicino allo zero producono cambiamenti sproporzionatamente grandi nell'incorporazione dell'informazione, mentre le variazioni vicino a uno hanno effetti trascurabili.
  Queste proprietà rendono i pesi non interpretabili come probabilità, rendendo difficile per gli esperti della materia estrarre valori sensati durante la fase di progettazione dello studio.

Metodologia
Gli autori propongono una soluzione in due parti per risolvere questi problemi di interpretabilità:

1. Aggregazione Alternativa del Prior:
   Invece dell'aggregazione basata sulla convoluzione utilizzata nei lavori precedenti (che portava a funzioni di ponderazione complesse), gli autori propongono di aggregare i prior predittivi utilizzando il metodo suggerito da Winkler (1981). Ciò comporta la formazione di un prior collettivo in cui la precisione è la somma delle precisioni delle singole distribuzioni predittive.

• La media del prior collettivo è una media ponderata delle medie storiche.
• La varianza del prior collettivo ($\sigma^2_{CP*}$) è il reciproco della somma delle precisioni ($\xi^{-2}_q$) delle singole fonti.
• Fondamentalmente, sotto questa nuova aggregazione, la relazione tra il peso di discrepanza $w_q$ e la precisione collettiva diventa monotonicamente decrescente. All'aumentare di $w_q$ (che indica una maggiore irrilevanza), la precisione diminuisce uniformemente.

2. Linearizzazione tramite Trasformazione Funzionale:
   Anche con la monotonicità, la relazione tra $w_q$ e la dimensione del campione rimane non lineare. Per ottenere un restringimento uniforme, gli autori introducono una tecnica di linearizzazione:

• Isolano la componente non lineare della formula della dimensione del campione corrispondente a ciascuna fonte.
• Viene eseguita un'interpolazione lineare tra la precisione a $w_q=0$ (pieno prestito) e $w_q=1$ (nessun prestito).
• Viene derivata una funzione di trasformazione inversa $f(w_q) = w'_q$.
• Questa trasformazione mappa la probabilità di irrilevanza estolta dall'esperto ($w_q$) a un peso trasformato ($w'_q$) tale che la dimensione del campione risultante cambi linearmente rispetto al peso trasformato. Ciò garantisce che specificare un peso di 0,5 comporti l'incorporazione esattamente del 50% dell'informazione da quella fonte rispetto all'intervallo di informazione possibile.

Contributi Chiave e Risultati

• Formula Analitica della Dimensione del Campione: Gli autori derivano una formula chiusa per la dimensione del campione bayesiana per un RCT a due bracci con esiti distribuiti normalmente, incorporando il nuovo metodo di aggregazione e i pesi linearizzati. La formula è:
  $$n \ge \frac{\sigma^2_0}{R(1-R)} \left[ \left(\frac{z_\eta + z_\zeta}{\delta}\right)^2 - \sum_{q=1}^Q \xi^{-2}_q(w'_q) \right]$$
  dove $\xi^{-2}_q$ dipende dai pesi trasformati.
• Interpretabilità: Il metodo proposto consente agli esperti di estrarre $w_q$ come una diretta probabilità di irrilevanza (ad esempio, "Sono scettico al 60% che questo studio storico sia rilevante"). La trasformazione gestisce la non-linearità, assicurando che il comportamento statistico corrisponda all'intento dell'esperto.
• Studio di Simulazione: Uno studio di simulazione attraverso quattro configurazioni di dati storici (variando in dimensione dell'effetto e varianza) conferma che il metodo proposto preserva le proprietà decisionali bayesiane pre-specificate. Nello specifico, quando vengono utilizzate le dimensioni del campione calcolate, il 100% degli studi simulati ha raggiunto una conclusione decisiva riguardo all'efficacia o alla futilità, soddisfacendo le soglie di probabilità posteriore pre-specificate ($\eta$ e $\zeta$).
• Esempio di Applicazione: Il metodo è applicato a un ipotetico studio sull'Alzheimer utilizzando i dati di sette RCT storici. Gli autori dimostrano che l'uso di pesi "grezzi" porta a un eccessivo sconto (risultando in una dimensione del campione di 332), mentre l'uso della trasformazione lineare fornisce una dimensione del campione più appropriata (176) che riflette il grado di prestito di informazione inteso.

Significatività e Rivendicazioni
Il documento sostiene che il suo contributo principale sia la risoluzione dei problemi di non-monotonicità e non-linearità inerenti ai precedenti metodi di aggregazione dei prior commensurati. Garantendo che i pesi di discrepanza si comportino in modo monotono e possano essere linearizzati, gli autori sostengono che:

1. La comunicazione è facilitata: Statistici ed esperti della materia possono comunicare più efficacemente riguardo alla rilevanza dei dati storici, poiché i pesi sono ora interpretabili come probabilità.
2. Il design è robusto: Il metodo fornisce un quadro coerente per determinare le dimensioni del campione che incorporano i dati storici senza il rischio di sconti o inflazioni di informazione non intenzionali causati dal comportamento non monotono.
3. Generalizzabilità: Sebbene focalizzato su studi a due bracci con esiti continui, gli autori osservano che la metodologia può essere estesa a endpoint binari e di tempo all'evento (dettagliato nei materiali supplementari) e potenzialmente ad altri design di studi come i basket trials.

Gli autori mantengono una posizione modesta, riconoscendo che sebbene il metodo migliori l'interpretabilità e l'efficienza del design, non elimina la necessità di una selezione attenta dei trial storici o di estese simulazioni per valutare le caratteristiche operative (come i tassi di errore di Tipo I) in specifiche applicazioni pratiche. Essi sottolineano che la determinazione della dimensione del campione è solo un fattore nel decidere se mutuare dati storici.