Bayesian sample size determination using robust commensurate priors with interpretable discrepancy weights

Resumen Técnico: Determinación del Tamaño de la Muestra Bayesiana mediante Priores Conmensurables Robustos con Pesos de Discrepancia Interpretables

Formulación del Problema
En el diseño de ensayos controlados aleatorizados (ECA), la incorporación de datos históricos puede mejorar la eficiencia, particularmente en entornos con poblaciones de pacientes limitadas (por ejemplo, enfermedades raras o pediatría). El paradigma bayesiano ofrece un marco para esto a través de "priores conmensurables", donde la información histórica se pondera a la baja basándose en un parámetro de discrepancia que representa la similitud entre los ensayos históricos y los actuales.

El artículo identifica un fallo crítico en la metodología existente propuesta por Zheng et al. (2023a,b) con respecto a la agregación de múltiples fuentes históricas. En ese marco, los pesos de discrepancia ($w_q \in [0,1]$) pretenden representar la probabilidad de irrelevancia de una fuente histórica específica. Sin embargo, los autores demuestran que la relación entre estos pesos y la precisión del prior resultante (y, consecuentemente, el tamaño de la muestra requerido) es no monotónica y altamente no lineal.

• No monotonicidad: Aumentar un peso $w_q$ (destinado a descontar una fuente) no siempre conduce a una disminución de la precisión del prior. Existen mínimos y máximos locales, particularmente cuando se agregan múltiples fuentes ($Q > 1$).
• No linealidad: Los cambios pequeños en los pesos cerca de cero resultan en cambios desproporcionadamente grandes en la incorporación de información, mientras que los cambios cerca de uno tienen efectos insignificantes.
  Estas propiedades hacen que los pesos sean ininterpretables como probabilidades, lo que dificulta que los expertos en la materia elaboren valores sensatos durante la etapa de diseño del ensayo.

Metodología
Los autores proponen una solución de dos partes para resolver estos problemas de interpretabilidad:

1. Agregación de Priores Alternativa:
   En lugar de la agregación basada en la convolución utilizada en trabajos anteriores (que derivó en funciones de ponderación complejas), los autores proponen agregar los priores predictivos utilizando el método sugerido por Winkler (1981). Esto implica formar un prior colectivo donde la precisión es la suma de las precisiones de las distribuciones predictivas individuales.

   • La media del prior colectivo es una suma ponderada de las medias históricas.
   • La varianza del prior colectivo ($\sigma^2_{CP*}$) es el recíproco de la suma de las precisiones ($\xi^{-2}_q$) de las fuentes individuales.
   • Crucialmente, bajo esta nueva agregación, la relación entre el peso de discrepancia $w_q$ y la precisión colectiva es monotónicamente decreciente. A medida que $w_q$ aumenta (indicando mayor irrelevancia), la precisión disminuye de manera uniforme.

2. Linealización mediante Transformación Funcional:
   Incluso con la monotonicidad, la relación entre $w_q$ y el tamaño de la muestra sigue siendo no lineal. Para lograr un encogimiento (shrinkage) uniforme, los autores introducen una técnica de linealización:

   • Aíslan el componente no lineal de la fórmula del tamaño de la muestra correspondiente a cada fuente.
   • Se realiza una interpolación lineal entre la precisión en $w_q=0$ (préstamo total) y $w_q=1$ (sin préstamo).
   • Se deriva una función de transformación inversa $f(w_q) = w'_q$.
   • Esta transformación mapea la probabilidad de irrelevancia elicitada por el experto ($w_q$) a un peso transformado ($w'_q$) de tal manera que el cambio en el tamaño de la muestra sea lineal con respecto al peso transformado. Esto asegura que especificar un peso de 0.5 resulte en la incorporación de exactamente el 50% de la información de esa fuente en relación con el rango de información posible.

Contribuciones Clave y Resultados

• Fórmula Analítica del Tamaño de la Muestra: Los autores derivan una fórmula de tamaño de muestra bayesiana de forma cerrada para un ECA de dos brazos con resultados normalmente distribuidos, incorporando el nuevo método de agregación y los pesos linealizados. La fórmula es:
  $$n \ge \frac{\sigma^2_0}{R(1-R)} \left[ \left(\frac{z_\eta + z_\zeta}{\delta}\right)^2 - \sum_{q=1}^Q \xi^{-2}_q(w'_q) \right]$$
  donde $\xi^{-2}_q$ depende de los pesos transformados.
• Interpretabilidad: El método propuesto permite a los expertos elicitar $w_q$ como una probabilidad directa de irrelevancia (por ejemplo, "Tengo un 60% de escepticismo de que este ensayo histórico sea relevante"). La transformación gestiona la no linealidad, asegurando que el comportamiento estadístico coincida con la intención del experto.
• Estudio de Simulación: Un estudio de simulación a través de cuatro configuraciones de datos históricos (variando en tamaño de efecto y varianza) confirma que el método propuesto preserva las propiedades de decisión bayesianas preespecificadas. Específicamente, cuando se utilizan los tamaños de muestra calculados, el 100% de los ensayos simulados alcanzaron una conclusión decisiva sobre eficacia o futilidad, cumpliendo con los umbrales de probabilidad posterior preespecificados ($\eta$ y $\zeta$).
• Ejemplo de Aplicación: El método se aplica a un hipotético ensayo de la enfermedad de Alzheimer utilizando datos de siete ECA históricos. Los autores demuestran que el uso de pesos "crudos" conduce a un exceso de descuento (resultando en un tamaño de muestra de 332), mientras que el uso de la transformación linealizada produce un tamaño de muestra más apropiado (176) que refleja el grado pretendido de préstamo de información.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que su principal contribución es resolver los problemas de no monotonicidad y no linealidad inherentes a los métodos previos de agregación de priores conmensurables. Al asegurar que los pesos de discrepancia se comporten de manera monótona y puedan ser linealizados, los autores argumentan que:

1. Se facilita la comunicación: Los estadísticos y los expertos en la materia pueden comunicarse de manera más efectiva con respecto a la relevancia de los datos históricos, ya que los pesos son ahora interpretables como probabilidades.
2. El diseño es robusto: El método proporciona un marco coherente para determinar tamaños de muestra que incorporen datos históricos sin el riesgo de un descuento o inflación de información no deseados causados por un comportamiento no monótono.
3. Generalizabilidad: Aunque se centra en ensayos de dos brazos con resultados continuos, los autores señalan que la metodología puede extenderse a variables binarias y de tiempo hasta el evento (detallado en el material suplementario) y potencialmente a otros diseños de ensayos como los ensayos de cesta (basket trials).

Los autores mantienen una postura modesta, reconociendo que, si bien el método mejora la interpretabilidad y la eficiencia del diseño, no elimina la necesidad de una selección cuidadosa de los ensayos históricos o de simulaciones extensas para evaluar las características operativas (como las tasas de error Tipo I) en aplicaciones prácticas específicas. Enfatizan que la determinación del tamaño de la muestra es solo un factor al decidir si se debe tomar prestado información histórica.