Bayesian sample size determination using robust commensurate priors with interpretable discrepancy weights

Resumo Técnico: Determinação do Tamanho da Amostra Bayesiana Usando Priores Comensuráveis Robustos com Pesos de Discrepância Interpretáveis

Formulação do Problema
No delineamento de ensaios clínicos randomizados (ECRs), a incorporação de dados históricos pode aumentar a eficiência, particularmente em contextos com populações de pacientes limitadas (ex.: doenças raras ou pediatria). O paradigma bayesiano oferece um arcabouço para isso via "priores comensuráveis", onde a informação histórica é ponderada com base em um parâmetro de discrepância que representa a similaridade entre os ensaios históricos e o atual.
O artigo identifica uma falha crítica na metodologia existente proposta por Zheng et al. (2023a,b) em relação à agregação de múltiplas fontes históricas. Naquele arcabouço, os pesos de discrepância ($w_q \in [0,1]$) pretendem representar a probabilidade de irrelevância de uma fonte histórica específica. No entanto, os autores demonstram que a relação entre esses pesos e a precisão do prior resultante (e, consequentemente, o tamanho da amostra necessário) é não-monotônica e altamente não-linear.

• Não-monotonicidade: Aumentar um peso $w_q$ (pretendendo desconsiderar uma fonte) não leva sempre a uma diminuição na precisão do prior. Existem mínimos e máximos locais, particularmente ao agregar múltiplas fontes ($Q > 1$).
• Não-linearidade: Pequenas mudanças nos pesos próximos a zero resultam em mudanças desproporcionalmente grandes na incorporação de informação, enquanto mudanças próximas a um têm efeitos negligenciáveis.
  Essas propriedades tornam os pesos não interpretáveis como probabilidades, dificultando para especialistas no assunto a elicitação de valores sensatos durante a etapa de delineamento do ensaio.

Metodologia
Os autores propõem uma solução de duas partes para resolver esses problemas de interpretabilidade:

1. Agregação de Prior Alternativa:
   Em vez da agregação baseada em convolução usada em trabalhos anteriores (que levou a funções de ponderação complexas), os autores propõem agregar os priores preditivos usando o método sugerido por Winkler (1981). Isso envolve a formação de um prior coletivo onde a precisão é a soma das precisões das distribuições preditivas individuais.

• O valor médio do prior coletivo é uma soma ponderada das médias históricas.
• A variância do prior coletivo ($\sigma^2_{CP*}$) é o recíproco da soma das precisões ($\xi^{-2}_q$) das fontes individuais.
• Crucialmente, sob esta nova agregação, a relação entre o peso de discrepância $w_q$ e a precisão coletiva torna-se monotonicamente decrescente. À medida que $w_q$ aumenta (indicando maior irrelevância), a precisão diminui uniformemente.

2. Linearização via Transformação Funcional:
   Mesmo com a monotonicidade, a relação entre $w_q$ e o tamanho da amostra permanece não-linear. Para alcançar um encolhimento (shrinkage) uniforme, os autores introduzem uma técnica de linearização:

• Eles isolam o componente não-linear da fórmula do tamanho da amostra correspondente a cada fonte.
• Uma interpolação linear é realizada entre a precisão em $w_q=0$ (empréstimo total) e $w_q=1$ (sem empréstimo).
• Uma função de transformação inversa $f(w_q) = w'_q$ é derivada.
• Esta transformação mapeia a probabilidade de irrelevância elicitada pelo especialista ($w_q$) para um peso transformado ($w'_q$), de modo que a mudança no tamanho da amostra seja linear em relação ao peso transformado. Isso garante que especificar um peso de 0,5 resulte na incorporação de exatamente 50% da informação daquela fonte em relação ao intervalo de informação possível.

Principais Contribuições e Resultados

• Fórmula Analítica de Tamanho de Amostra: Os autores derivam uma fórmula de tamanho de amostra bayesiana de forma fechada para um ECR de dois braços com resultados distribuídos normalmente, incorporando o novo método de agregação e os pesos linearizados. A fórmula é:
  $$n \ge \frac{\sigma^2_0}{R(1-R)} \left[ \left(\frac{z_\eta + z_\zeta}{\delta}\right)^2 - \sum_{q=1}^Q \xi^{-2}_q(w'_q) \right]$$
  onde $\xi^{-2}_q$ depende dos pesos transformados.
• Interpretabilidade: O método proposto permite que especialistas eliciem $w_q$ como uma probabilidade direta de irrelevância (ex.: "Estou 60% cético quanto à relevância deste ensaio histórico"). A transformação lida com a não-linearidade, garantindo que o comportamento estatístico corresponda à intenção do especialista.
• Estudo de Simulação: Um estudo de simulação em quatro configurações de dados históricos (variando em tamanho de efeito e variância) confirma que o método proposto preserva as propriedades de decisão bayesiana pré-especificadas. Especificamente, quando usando os tamanhos de amostra calculados, 100% dos ensaios simulados alcançaram uma conclusão decisiva sobre eficácia ou futilidade, atendendo aos limiares de probabilidade posterior pré-especificados ($\eta$ e $\zeta$).
• Exemplo de Aplicação: O método é aplicado a um ensaio hipotético de Doença de Alzheimer utilizando dados de sete ECRs históricos. Os autores demonstram que usar pesos "brutos" leva a um desconto excessivo (resultando em um tamanho de amostra de 332), enquanto o uso da transformação linearizada produz um tamanho de amostra mais apropriado (176) que reflete o grau pretendido de empréstimo de informação.

Significância e Alegações
O artigo afirma que sua principal contribuição é resolver os problemas de não-monotonicidade e não-linearidade inerentes aos métodos de agregação de prior comensurável anteriores. Ao garantir que os pesos de discrepância se comportem monotonicamente e possam ser linearizados, os autores argumentam que:

1. A comunicação é facilitada: Estatísticos e especialistas no assunto podem se comunicar de forma mais eficaz sobre a relevância dos dados históricos, pois os pesos agora são interpretáveis como probabilidades.
2. O delineamento é robusto: O método fornece um arcabouço coerente para determinar tamanhos de amostra que incorporem dados históricos sem o risco de desconto ou inflação indesejados de informação causados pelo comportamento não-monotônico.
3. Generalização: Embora focado em ensaios de dois braços com desfechos contínuos, os autores observam que a metodologia pode ser estendida para desfechos binários e de tempo até o evento (detalhado nos materiais suplementares) e potencialmente para outros desenhos de ensaios, como basket trials.

Os autores mantêm uma postura modesta, reconhecendo que, embora o método melhore a interpretabilidade e a eficiência do delineamento, ele não elimina a necessidade de uma seleção cuidadosa dos ensaios históricos ou de simulações extensas para avaliar as características operacionais (como as taxas de Erro Tipo I) em aplicações práticas específicas. Eles enfatizam que a determinação do tamanho da amostra é apenas um fator na decisão de se deve ou não utilizar o empréstimo de dados históricos.