Bayesian sample size determination using robust commensurate priors with interpretable discrepancy weights

Technisches Resümee: Bayessche Stichprobenbestimmung unter Verwendung robuster kommensurater Prioren mit interpretierbaren Diskrepanzgewichten

Problemformulierung
Bei der Konzeption randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) kann die Einbeziehung historischer Daten die Effizienz steigern, insbesondere in Settings mit begrenzten Patientenpopulationen (z. B. seltene Krankheiten oder Pädiatrie). Das Bayessche Paradigma bietet hierfür über „kommensurate Prioren“ einen Rahmen, bei dem historische Informationen basierend auf einem Diskreparanzparameter – der die Ähnlichkeit zwischen historischen und aktuellen Studien beschreibt – herabgewichtet werden.

Das Paper identifiziert einen kritischen Fehler in der bestehenden Methodik, die von Zheng et al. (2023a,b) vorgeschlagen wurde, bezüglich der Aggregation mehrerer historischer Quellen. In jenem Framework sind die Diskrepanzgewichte ($w_q \in [0,1]$) dazu gedacht, die Irrelevanzwahrscheinlichkeit einer spezifischen historischen Quelle darzustellen. Die Autoren zeigen jedoch auf, dass die Beziehung zwischen diesen Gewichten und der resultierenden Prior-Präzision (und damit der erforderlichen Stichprobengröße) nicht-monoton und hochgradig nichtlinear ist.

• Nicht-Monotonie: Eine Erhöhung eines Gewichts $w_q$ (das dazu dient, eine Quelle zu diskontieren) führt nicht immer zu einer Verringerung der Prior-Präzision. Es existieren lokale Minima und Maxima, insbesondere bei der Aggregation mehrerer Quellen ($Q > 1$).
• Nichtlinearität: Kleine Änderungen der Gewichte nahe Null führen zu unverhältnismäßig großen Änderungen der Informationsintegration, während Änderungen nahe eins vernachlässigbare Auswirkungen haben.
  Diese Eigenschaften machen die Gewichte als Wahrscheinlichkeiten uninterpretierbar, was es Fachexperten erschwert, im Rahmen der Studiendesign-Phase sinnvolle Werte zu elicitierten.

Methodik
Die Autoren schlagen eine zweiteilige Lösung vor, um diese Interpretierbarkeitsprobleme zu lösen:

1. Alternative Aggregation der Prioren:
   Anstatt der Faltung-basierten Aggregation, die in früheren Arbeiten verwendet wurde (was zu komplexen Gewichtungsfunktionen führte), schlagen die Autoren vor, die prädiktiven Prioren mit der von Winkler (1981) vorgeschlagenen Methode zu aggregieren. Dies beinhaltet die Bildung eines kollektiven Priors, bei dem die Präzision die Summe der Präzisionen der einzelnen prädiktiven Verteilungen ist.

   • Der kollektive Prior-Mittelwert ist eine gewichtete Summe der historischen Mittelwerte.
   • Die kollektive Prior-Varianz ($\sigma^2_{CP*}$) ist der Kehrwert der Summe der Präzisionen ($\xi^{-2}_q$) der einzelnen Quellen.
   • Entscheidend ist, dass unter dieser neuen Aggregation die Beziehung zwischen dem Diskrepanzgewicht $w_q$ und der kollektiven Präzision monoton fallend wird. Wenn $w_q$ steigt (was eine größere Irrelevanz anzeigt), nimmt die Präzision gleichmäßig ab.

2. Linearisierung mittels funktionaler Transformation:
   Selbst mit Monotonie bleibt die Beziehung zwischen $w_q$ und der Stichprobengröße nichtlinear. Um eine gleichmäßige Schrumpfung (Shrinkage) zu erreichen, führen die Autoren eine Linearisierungstechnik ein:

   • Sie isolieren die nichtlineare Komponente der Stichprobenformel, die jeder Quelle entspricht.
   • Eine lineare Interpolation wird zwischen der Präzision bei $w_q=0$ (vollständiges Borrowing) und $w_q=1$ (kein Borrowing) durchgeführt.
   • Eine inverse Transformationsfunktion $f(w_q) = w'_q$ wird abgeleitet.
   • Diese Transformation bildet die von Experten elicitierte Irrelevanzwahrscheinlichkeit ($w_q$) auf ein transformiertes Gewicht ($w'_q$) ab, sodass sich die resultierende Stichprobengröße linear in Bezug auf das transformierte Gewicht ändert. Dies stellt sicher, dass die Angabe eines Gewichts von 0,5 dazu führt, dass exakt 50 % der Information aus dieser Quelle im Verhältnis zum Bereich der möglichen Information einbezogen werden.

Wesentliche Beiträge und Ergebnisse

• Analytische Stichprobenformel: Die Autoren leiten eine geschlossene Bayessche Stichprobenformel für eine Zwei-Arm-RCT mit normalverteilten Ergebnissen ab, die die neue Aggregationsmethode und die linearisierten Gewichte berücksichtigt. Die Formel lautet:
  $$n \ge \frac{\sigma^2_0}{R(1-R)} \left[ \left(\frac{z_\eta + z_\zeta}{\delta}\right)^2 - \sum_{q=1}^Q \xi^{-2}_q(w'_q) \right]$$
  wobei $\xi^{-2}_q$ von den transformierten Gewichten abhängt.
• Interpretierbarkeit: Die vorgeschlagene Methode ermöglicht es Experten, $w_q$ direkt als Wahrscheinlichkeit der Irrelevanz zu elicitieren (z. B. „Ich bin zu 60 % skeptisch, dass diese historische Studie relevant ist“). Die Transformation handhabt die Nichtlinearität und stellt sicher, dass das statistische Verhalten der Intention des Experten entspricht.
• Simulationsstudie: Eine Simulationsstudie über vier Konfigurationen historischer Daten (mit variierender Effektstärke und Varianz) bestätigt, dass die vorgeschlagene Methode die vordefinierten Bayesschen Entscheidungseigenschaften bewahrt. Konkret erreichten 100 % der simulierten Studien ein entscheidendes Ergebnis hinsichtlich Wirksamkeit oder Futilität, wodurch die vordefinierten posterioren Wahrscheinlichkeitsschwellen ($\eta$ und $\zeta$) erfüllt wurden.
• Anwendungsbeispiel: Die Methode wird auf eine hypothetische Alzheimer-Studie angewendet, die Daten aus sieben historischen RCTs nutzt. Die Autoren zeigen, dass die Verwendung von „rohen“ Gewichten zu einer Über-Diskontierung führt (was eine Stichprobengröße von 332 zur Folge hat), während die Verwendung der linearisierten Transformation eine angemessenere Stichprobengröße von 176 liefert, die den beabsichtigten Grad der Informationsaufnahme widerspiegelt.

Bedeutung und Ansprüche
Die Autoren behaupten, dass ihr Hauptbeitrag in der Lösung der Probleme der Nicht-Monotonie und Nichtlinearität liegt, die inhärent in bisherigen Methoden der Aggregation kommensurater Prioren sind. Durch die Sicherstellung, dass Diskrepanzgewichte monoton verhalten und linearisiert werden können, argumentieren die Autoren, dass:

1. Die Kommunikation erleichtert wird: Statistiker und Fachexperten können effektiver über die Relevanz historischer Daten kommunizieren, da die Gewichte nun als Wahrscheinlichkeiten interpretierbar sind.
2. Das Design robust ist: Die Methode bietet ein kohärentes Framework zur Bestimmung von Stichprobengrößen, die historische Daten einbeziehen, ohne das Risiko einer unbeabsichtigten Diskontierung oder Inflation von Informationen durch nicht-monotones Verhalten.
3. Die Generalisierbarkeit gegeben ist: Während der Fokus auf Zwei-Arm-Studien mit kontinuierlichen Endpunkten liegt, merken die Autoren an, dass die Methodik auf binäre und Time-to-Event-Endpunkte (detailliert in den ergänzenden Materialien) und potenziell auf andere Studiendesigns wie Basket-Trials erweitert werden kann.

Die Autoren vertreten eine moderate Position und räumen ein, dass die Methode zwar die Interpretierbarkeit und Designeffizienz verbessert, aber nicht die Notwendigkeit ersetzt, historische Studien sorgfältig auszuwählen oder umfangreiche Simulationen durchzuführen, um die operativen Charakteristika (wie die Typ-I-Fehlerraten) in spezifischen praktischen Anwendungen zu bewerten. Sie betonen, dass die Bestimmung der Stichprobengröße nur ein Faktor bei der Entscheidung ist, ob historische Daten einbezogen werden sollten.