Bayesian sample size determination using robust commensurate priors with interpretable discrepancy weights

Technische Samenvatting: Bepaling van de Steekproefomvang via Bayesiaanse Methoden met Robuuste Commensurate Priors en Interpreteerbare Discrepantie-gewichten

Probleemformulering
Bij het ontwerp van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) kan het opnemen van historische data de efficiëntie verbeteren, met name in situaties met beperkte patiëntenpopulaties (bijv. zeldzame ziekten of pediatrie). Het Bayesiaanse paradigma biedt hiervoor een kader via "commensurate priors", waarbij historische informatie wordt gedisconteerd op basis van een discrepantieparameter die de gelijkenis tussen de historische en de huidige onderzoeken vertegenwoordigt.

Het artikel identificeert een kritiek gebrek in de bestaande methodologie voorgesteld door Zheng et al. (2023a,b) met betrekking tot de aggregatie van meerdere historische bronnen. In dat kader zijn de discrepantiegewichten ($w_q \in [0,1]$) bedoeld om de waarschijnlijkheid van irrelevantie van een specifieke historische bron weer te geven. De auteurs tonen echter aan dat de relatie tussen deze gewichten en de resulterende prior-precisie (en daarmee de benodigde steekproefomvang) niet-monotoon en hoogst niet-lineair is.

• Niet-monotoniciteit: Het verhogen van een gewicht $w_q$ (bedoeld om een bron te disconteren) leidt niet altijd tot een afname van de prior-precisie. Er bestaan lokale minima en maxima, vooral bij het aggregeren van meerdere bronnen ($Q > 1$).
• Niet-lineariteit: Kleine veranderingen in gewichten nabij nul resulteren in disproportioneel grote veranderingen in de incorporatie van informatie, terwijl veranderingen nabij één een verwaarloosbaar effect hebben.
  Deze eigenschappen maken de gewichten oninterpreteerbaar als waarschijnlijkheden, wat het voor experts in het vakgebied moeilijk maakt om zinvolle waarden te extraheren tijdens de ontwerpfase van de studie.

Methodologie
De auteurs stellen een tweeledige oplossing voor om deze interpretatieproblemen op te lossen:

1. Alternatieve Prior-aggregatie:
   In plaats van de op convolutie gebaseerde aggregatie die in eerder werk werd gebruikt (wat leidde tot complexe wegingsfuncties), stellen de auteurs voor om predictieve priors te aggregeren met de methode gesuggereerd door Winkler (1981). Dit houdt in dat een collectieve prior wordt gevormd waarbij de precisie de som is van de precisies van de individuele predictieve distributies.

   • De collectieve prior-gemiddelde is een gewogen som van de historische gemiddelden.
   • De collectieve prior-variantie ($\sigma^2_{CP*}$) is het reciprook van de som van de precisies ($\xi^{-2}_q$) van de individuele bronnen.
   • Cruciaal is dat onder deze nieuwe aggregatie de relatie tussen het discrepantiegewicht $w_q$ en de collectieve precisie monotoon dalend wordt. Naarmate $w_q$ toeneemt (wat grotere irrelevantie aangeeft), neemt de precisie uniform af.

2. Linearisatie via Functionele Transformatie:
   Zelfs met monotoniciteit blijft de relatie tussen $w_q$ en de steekproefomvang niet-lineair. Om uniforme inkrimping (shrinkage) te bereiken, introduceren de auteurs een linearisatietechniek:

   • Zij isoleren het niet-lineaire component van de formule voor de steekproefomvang dat overeenkomt met elke bron.
   • Een lineaire interpolatie wordt uitgevoerd tussen de precisie bij $w_q=0$ (volledige borging) en $w_q=1$ (geen borging).
   • Een inverse transformatiefunctie $f(w_q) = w'_q$ wordt afgeleid.
   • Deze transformatie brengt de door de expert geëliciteerde waarschijnlijkheid van irrelevantie ($w_q$) naar een getransformeerd gewicht ($w'_q$), zodanig dat de resulterende steekproefomvang lineair verandert ten opzichte van het getransformeerde gewicht. Dit zorgt ervoor dat het specificeren van een gewicht van 0,5 resulteert in de incorporatie van exact 50% van de informatie uit die bron ten opzichte van het bereik van mogelijke informatie.

Belangrijkste Bijdragen en Resultaten

• Analytische Formule voor Steekproefomvang: De auteurs leiden een gesloten vorm voor een Bayesiaanse steekproefomvangformule af voor een twee-armige RCT met normaal verdeelde uitkomsten, waarbij de nieuwe aggregatiemethode en gelinieerde gewichten worden geïntegreerd. De formule is:
  $$n \ge \frac{\sigma^2_0}{R(1-R)} \left[ \left(\frac{z_\eta + z_\zeta}{\delta}\right)^2 - \sum_{q=1}^Q \xi^{-2}_q(w'_q) \right]$$
  waarbij $\xi^{-2}_q$ afhankelijk is van de getransformeerde gewichten.
• Interpreteerbaarheid: De voorgestelde methode stelt experts in staat om $w_q$ te extraheren als een directe waarschijnlijkheid van irrelevantie (bijv. "Ik ben voor 60% sceptisch over de relevantie van deze historische studie"). De transformatie handelt de niet-lineariteit af, waardoor de statistische gedragingen overeenkomen met de intentie van de expert.
• Simulatiestudie: Een simulatiestudie over vier configuraties van historische data (variërend in effectgrootte en variantie) bevestigt dat de voorgestelde methode de vooraf gespecificeerde Bayesiaanse beslissingseigenschappen behoudt. Specifiek bereikten 100% van de gesimuleerde studies een beslissende conclusie over effectiviteit of futiliteit wanneer de berekende steekproevenomvang werd gebruikt, waarbij de vooraf gespecificeerde posterior waarschijnlijkheidsdrempels ($\eta$ en $\zeta$) werden gehaald.
• Toepassingsvoorbeeld: De methode wordt toegepast op een hypothetische Alzheimer-studie met gegevens uit zeven historische RCT's. De auteurs laten zien dat het gebruik van "ruwe" gewichten leidt tot overmatige discontering (met een steekproefomvang van 332), terwijl het gebruik van de gelinieerde transformatie een meer passende steekproefomvang oplevert (176) die de beoogde mate van informatieborging weerspiegelt.

Betekenis en Claims
Het artikel beweert dat de primaire bijdrage het oplossen van de niet-monotoniciteit en niet-lineariteit is die inherent zijn aan eerdere methoden voor de aggregatie van commensurate priors. Door te garanderen dat discrepantiegewichten monotoon gedragen en kunnen worden gelinierd, beargumenteren de auteurs dat:

1. Communicatie wordt gefaciliteerd: Statistici en experts in het vakgebied kunnen effectiever communiceren over de relevantie van historische data, aangezien de gewichten nu interpreteerbaar zijn als waarschijnlijkheden.
2. Het ontwerp is robuust: De methode biedt een coherent kader voor het bepalen van steekproefomvang die historische data incorporeert zonder het risico op onbedoelde discontering of inflatie van informatie door niet-monotoon gedrag.
3. Generaliseerbaarheid: Hoewel gericht op twee-armige studies met continue uitkomsten, merken de auteurs op dat de methodologie kan worden uitgebreid naar binaire en time-to-event eindpunten (gedetailleerd in aanvullend materiaal) en potentieel naar andere trial-ontwerpen zoals basket trials.

De auteurs nemen een bescheiden standpunt in door te erkennen dat hoewel de methode de interpreteerbaarheid en het ontwerp-efficiëntie verbetert, het de noodzaak niet wegneemt om zorgvuldige selectie van historische studies of uitgebreide simulaties uit te voeren om de operationele kenmerken (zoals Type I-foutpercentages) in specifieke praktische toepassingen te evalueren. Zij benadrukken dat de bepaling van de steekproefomvang slechts één factor is bij de beslissing om historische data te gebruiken.