JUMP Cell Painting chemical dataset: Morphological map of 115,796 compounds in human cells
Il JUMP-Cell Painting Consortium ha rilasciato un dataset pubblico completo contenente profili morfologici di 115.796 composti su 1,53 miliardi di singole cellule, stabilendo una risorsa di riferimento robusta e riproducibile che accelera la scoperta di farmaci portando il profiling basato sulle immagini alla scala e all'utilità della genomica.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
Nella ricerca di nuovi medicinali, gli scienziati si trovano spesso di fronte a un problema di scala. Devono testare migliaia di composti chimici per vedere quali potrebbero cambiare una cellula in modo utile, come fermare una malattia o uccidere un cancro. Per decenni, il modo più comune per farlo è stato quello di cercare una singola reazione specifica, come controllare se un farmaco blocca una particolare proteina. Ma le cellule sono complesse, e un medicinale che funziona spesso cambia molte cose contemporaneamente. Per comprendere questi cambiamenti, i ricercatori hanno sviluppato un metodo chiamato "Cell Painting". Invece di guardare una sola cosa, questa tecnica colora una cellula con sei diversi coloranti, ognuno dei quali evidenzia una parte specifica del macchinario interno della cellula, come il nucleo, le fabbriche di energia o lo scheletro. Scattando una fotografia di queste parti luminose, gli scienziati possono vedere la forma e la consistenza complessiva della cellula. Se un composto chimico cambia la salute della cellula, la foto apparirà diversa. Questo metodo produce un ritratto dettagliato dello stato della cellula, catturando migliaia di piccoli dettagli che un singolo test potrebbe perdere.
Per molto tempo, questi ritratti sono stati sparsi in diversi laboratori, rendendo difficile confrontare i risultati o costruire una grande biblioteca di conoscenze. Un nuovo progetto ha ora risolto questo problema creando la più grande biblioteca pubblica di questi ritratti cellulari mai assemblata. Il JUMP Cell Painting Consortium, una partnership di diciotto organizzazioni che include importanti aziende farmaceutiche e istituti di ricerca, ha lavorato insieme per testare oltre 115.000 diversi composti chimici. Lo hanno fatto non in un unico laboratorio, ma in dodici diversi laboratori in tutto il mondo, utilizzando vari microscopi e attrezzature. L'obiettivo era vedere se questi dati massicci e disordinati del mondo reale potessero ancora raccontare una storia chiara su come i prodotti chimici influenzano le cellule umane.
I ricercatori si sono concentrati su un tipo specifico di cellula tumorale ossea umana, nota come U2OS, che è un modello standard per questo tipo di studi. Hanno trattato queste cellule con 115.796 composti unici, principalmente a una concentrazione di 10 micromolari, e hanno scattato fotografie ad alta risoluzione delle cellule dopo 48 ore. In totale, il progetto ha generato più di 43 milioni di immagini, che sono state poi analizzate da un software per estrarre un "profilo" per ogni cellula. Questo profilo è un elenco di migliaia di numeri che descrivono l'aspetto della cellula. Il team ha combinato i dati di tutti i dodici siti in un unico database unificato contenente oltre 1,5 miliardi di profili cellulari individuali. Questo enorme dataset è ora disponibile per qualsiasi scienziato, agendo come una mappa di riferimento per come i prodotti chimici cambiano il comportamento cellulare.
Una delle domande più importanti poste dal team è stata se i dati provenienti da dodici laboratori diversi potessero essere considerati affidabili per lavorare insieme. Poiché ogni laboratorio utilizzava microscopi diversi e aveva personale diverso, c'era il rischio che le differenze nelle attrezzature potessero oscurare il reale segnale biologico. I ricercatori hanno scoperto che, nonostante queste variazioni tecniche, i segnali biologici rimanevano forti. Circa il 15 percento dei composti testati mostrava un cambiamento chiaro e misurabile nell'aspetto delle cellule, il che significa che erano biologicamente attivi. Sebbene il segnale fosse leggermente più debole confrontando i risultati tra diversi laboratori rispetto ai risultati all'interno di un singolo laboratorio, la differenza era abbastanza piccola da rendere i dati utili. Ciò ha dimostrato che una rete globale di laboratori può combinare con successo il proprio lavoro per creare una singola, potente risorsa senza perdere la capacità di rilevare reali effetti biologici.
Il potere di questa biblioteca risiede nella sua capacità di rivelare connessioni nascoste. I ricercatori hanno scoperto che i prodotti chimici che condividono lo stesso bersaglio biologico o meccanismo d'azione tendono a produrre ritratti cellulari molto simili. Se due farmaci diversi sono progettati per bloccare la stessa proteina, le cellule che trattano appariranno simili sotto il microscopio, anche se i farmaci sembrano chimicamente completamente diversi. Questo principio di "colpevolezza per associazione" permette agli scienziati di prendere un nuovo composto sconosciuto e confrontare il suo ritratto cellulare con i milioni di altri presenti nel database. Se il nuovo composto somiglia a un gruppo di farmaci noti che colpiscono una specifica proteina, è molto probabile che il nuovo composto funzioni nello stesso modo. Lo studio ha dimostrato che questo metodo è altamente accurato; i composti con lo stesso bersaglio noto sono stati trovati vicini tra loro nei dati molto più spesso di quanto avverrebbe per caso.
Il team ha anche utilizzato i dati per esplorare la relazione tra la struttura di un prodotto chimico e il suo effetto sulla cellula. Hanno scoperto che, sebbene i prodotti chimici con forme simili producano spesso cambiamenti cellulari simili, ciò non è sempre vero. Alcuni prodotti chimici che appaiono quasi identici strutturalmente possono avere effetti completamente diversi sulla cellula, un fenomeno noto come "scogliera di attività" (activity cliff). Al contrario, alcuni prodotti chimici con strutture molto diverse possono produrre lo stesso esito cellulare. Mappando queste relazioni, i ricercatori hanno creato uno strumento che può aiutare gli sviluppatori di farmaci a individuare queste scogliere ed evitare prodotti chimici che potrebbero causare effetti collaterali indesiderati. Hanno anche scoperto che certe proprietà fisiche di un prodotto chimico, come la sua capacità di sciogliersi nei grassi, lo rendono più propenso a causare un cambiamento visibile nella cellula, ma queste proprietà non sempre predicono se tale cambiamento sarà costante o specifico.
Per dimostrare il valore pratico di questa biblioteca, i ricercatori l'hanno testata con una sfida del mondo reale. Hanno preso un piccolo set di nuovi composti, noti per colpire un recettore specifico coinvolto nel metabolismo, e hanno trattato con essi un tipo diverso di cellula del tumore alla vescica. Hanno poi chiesto al database di trovare corrispondenze per questi nuovi composti senza dire al computer di cosa si trattasse. Il sistema ha identificato con successo che questi nuovi composti producevano un ritratto cellulare simile a quelli dei farmaci noti che bloccano la divisione cellulare. Ulteriori esperimenti hanno confermato che questi nuovi composti causavano effettivamente l'arresto della divisione delle cellule e l'ingresso in uno stato di senescenza, proprio come i farmaci noti. Ciò ha dimostrato che un ricercatore potrebbe utilizzare questa biblioteca pubblica per capire come funziona un nuovo farmaco, anche se possiede solo pochi campioni e utilizza un tipo di cellula diverso da quello usato per costruire la biblioteca.
Il progetto ha anche evidenziato i limiti di ciò che questo tipo di dati può fare. Sebbene i ritratti cellulari fossero eccellenti nel prevedere come un farmaco potesse influenzare la forma di una cellula o i suoi bersagli immediati, non erano bravi a prevedere come un farmaco avrebbe influenzato un intero corpo umano, come ad esempio causare danni al fegato o problemi cardiaci. Questo perché le cellule di test sono coltivate in una piastra e mancano dei sistemi complessi di un organismo vivente, come la capacità del fegato di elaborare i farmaci. I ricercatori hanno osservato che, per prevedere questi effetti più ampi, gli studi futuri dovrebbero utilizzare tipi diversi di cellule che simulino meglio gli organi umani.
In definitiva, questo lavoro stabilisce un nuovo standard per il modo in cui i dati biologici vengono condivisi e utilizzati. Riunendo gli sforzi di dodici laboratori e oltre 115.000 composti, il consorzio ha creato una risorsa pubblica che è ricca e dettagliata quanto i database genomici usati per mappare il DNA umano. Permette agli scienziati di porre domande sul comportamento chimico che prima erano impossibili da porre, trasformando la complessità visiva di una cellula in una mappa navigabile per la scoperta di farmaci. I dati sono disponibili gratuitamente, invitando la comunità scientifica globale a esplorarli, trovare nuove connessioni e accelerare lo sviluppo di medicinali per malattie che attualmente non hanno cura.
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