In de zoektocht naar nieuwe medicijnen worden wetenschappers vaak geconfronteerd met een probleem van schaal. Ze moeten duizenden chemische verbindingen testen om te zien welke ervan een cel op een helpende manier kunnen veranderen, zoals het stoppen van een ziekte of het doden van kanker. Decennialang was de meest gebruikelijke manier om dit te doen het zoeken naar een enkele, specifieke reactie, zoals controleren of een medicijn een bepaal eiwit blokkeert. Maar cellen zijn complex, en een medicijn dat werkt, verandert vaak veel dingen tegelijk. Om deze veranderingen te begrijpen, ontwikkelden onderzoekers een methode genaamd "Cell Painting". In plaats van naar slechts één ding te kijken, kleurt deze techniek een cel met zes verschillende gekleurde kleurstoffen, die elk een specifiek deel van de interne machinerie van de cel accentueren, zoals de kern, de energiefabrieken of het skelet. Door een foto te maken van deze gloeiende onderdelen, kunnen wetenschappers de algehele vorm en textuur van de cel zien. Als een chemische stof de gezondheid van de cel verandert, zal de foto er anders uitzien. Deze methode produceert een gedetailleerd portret van de staat van de cel, waarbij duizenden kleine details worden vastgelegd die een enkele test zou missen.

Lama tijd waren deze portretten verspreid over verschillende laboratoria, wat het moeilijk maakte om resultaten te vergelijken of een grote bibliotheek aan kennis op te bouwen. Een nieuw project heeft dit nu opgelost door de grootste publieke bibliotheek van deze cellulaire portretten ooit samengesteld te hebben. Het JUMP Cell Painting Consortium, een samenwerking van achttien organisaties waaronder grote farmaceutische bedrijven en onderzoeksinstituten, heeft samengewerkt om meer dan 115.000 verschillende chemische verbindingen te testen. Dit deden ze niet in één lab, maar in twaalf verschillende laboratoria over de hele wereld, met gebruik van diverse microscopen en apparatuur. Het doel was om te zien of deze enorme, rommelige, real-world data nog steeds een duidelijk verhaal kon vertellen over hoe chemicaliën menselijke cellen beïnvloeden.

De onderzoekers concentreerden zich op een specifief type menselijke botkankercel, bekend als U2OS, wat een standaardmodel is voor dit soort studies. Ze behandelden deze cellen met 115.796 unieke verbindingen, meestal in een concentratie van 10 micromolair, en maakten hoge-resolutiefoto's van de cellen na 48 uur. In totaal genereerde het project meer dan 43 miljoen afbeeldingen, die vervolgens door computersoftware werden geanalyseerd om een "profiel" voor elke cel te extraheren. Dit profiel is een lijst van duizenden getallen die het uiterlijk van de cel beschrijven. Het team combineerde de gegevens van alle twaalf locaties in een enkele, verenigde database met meer dan 1,5 miljard individuele celprofielen. Deze enorme dataset is nu beschikbaar voor elke wetenschapper om te gebruiken, als een referentiekaart voor hoe chemicaliën het celgedrag veranderen.

Een van de belangrijkste vragen die het team stelde, was of gegevens uit twaalf verschillende labs erop vertrouwd konden worden om samen te werken. Omdat elk lab andere microscopen gebruikte en ander personeel had, was er een risico dat de verschillen in de apparatuur de werkelijke biologische signalen zouden overstemmen. De onderzoekers ontdekken dat, ondanks deze technische variaties, de biologische signalen sterk bleven. Ongeveer 15 procent van de geteste verbindingen vertoonde een duidelijke, meetbare verandering in het uiterlijk van de cellen, wat betekende dat ze biologisch actief waren. Hoewel het signaal iets zwakker was bij het vergelijken van resultaten tussen verschillende labs vergeleken met resultaten binnen een enkel lab, was het verschil klein genoeg zodat de gegevens bruikbaar bleven. Dit bewees dat een wereldwijd netwerk van labs succesvol hun werk kan combineren om een enkele, krachtige bron te creëren zonder het vermogen te verliezen om echte biologische effecten te detecteren.

De kracht van deze bibliotheek ligt in haar vermogen om verborgen connecties te onthullen. De onderzoekers ontdekten dat chemicaliën die dezelfde biologische doelwit of werkingsmechanisme delen, de neiging hebben om zeer vergelijkbare cellulaire portretten te produceren. Als twee verschillende medicijnen zijn ontworpen om hetzelfde eiwit te blokkeren, zullen de cellen die zij behandelen er onder de microscoop hetzelfde uitzien, zelfs als de medicijnen chemisch gezien totaal verschillend zijn. Dit principe van "schuld door associatie" stelt wetenschappers in staat om een nieuwe, onbekende verbinding te nemen en haar cellulaire portret te vergelijken met de miljoenen anderen in de database. Als de onbekende verbinding lijkt op een groep bekende medicijnen die een specifiek eiwit targeten, is het zeer waarschijnlijk dat de nieuwe verbinding op dezelfde manier werkt. De studie toonde aan dat deze methode zeer nauwkeurig is; verbindingen met hetzelfde bekende doelwit werden veel vaker als "buren" in de data gevonden dan op basis van toeval zou gebeuren.

Het team gebruikte de gegevens ook om de relatie tussen de structuur van een chemische stof en het effect op de cel te verkennen. Ze ontdekten dat hoewel chemicaliën met vergelijkbare vormen vaak vergelijkbare cellulaire veranderingen teweegbrengen, dit niet altijd waar is. Sommige chemicaliën die structureel bijna identiek zijn, kunnen totaal verschillende effecten op de cel hebben, een fenomeen dat bekend staat als een "activity cliff". Omgekeerd kunnen sommige chemicaliën met zeer verschillende structuren hetzelfde cellulaire resultaat produceren. Door deze relaties in kaart te brengen, creëerden de onderzoekers een instrument dat drugontwikkelaars kan helpen deze "cliffs" te spotten en chemicaliën te vermijden die ongewenste bijwerkingen kunnen veroorzaken. Ze ontdekten ook dat bepaalde fysieke eigenschappen van een chemische stof, zoals hoe goed het oplost in vet, het waarschijnlijker maken dat het een zichtbare verandering in de cel veroorzaakt, maar dat deze eigenschappen niet altijd voorspellen of die verandering consistent of specifiek zal zijn.

Om de praktische waarde van deze bibliotheek te bewijzen, testten de onderzoekers deze met een real-world uitdaging. Ze namen een kleine set nieuwe verbindingen, die bekend staan om het targeten van een specifieke receptor betrokken bij het metabolisme, en behandelden daarmee een ander type blaaskankercel. Vervolgens vroegen ze de database om overeenkomsten te vinden voor deze nieuwe verbindingen zonder de computer te vertellen wat de verbindingen waren. Het systeem identificeerde succesvol dat deze nieuwe verbindingen een cellulair portret produceerden dat vergelijkbaar was met bekende medicijnen die celdeling stoppen. Verdere experimenten bevestigden dat deze nieuwe verbindingen inderdaad de cellen ertoe brachten de deling te stoppen en in een staat van veroudering te gaan, net als de bekende medicijnen. Dit toonde aan dat een onderzoeker deze publieke bibliotheek kan gebruiken om te achterhalen hoe een nieuw medicijn werkt, zelfs als men slechts een paar monsters heeft en een ander type cel gebruikt dan degene die werd gebruikt om de bibliotheek op te bouwen.

Het project benadrukte ook de grenzen van wat een dergelijk soort data kan doen. Hoewel de cellulaire portretten uitstekend waren in het voorspellen van hoe een medicijn het uiterlijk van een cel of de directe targets zou beïnvloeden, waren ze niet goed in het voorspellen van hoe een medicijn een heel menselijk lichaam zou beïnvloeden, zoals het veroorzaken van leverbeschadiging of hartproblemen. Dit komt omdat de testcellen in een schaaltje worden gekweekt en de complexe systemen van een levend organisme missen, zoals het vermogen van de lever om medicijnen te verwerken. De onderzoekers merkten op dat toekomstige studies, om deze bredere effecten te voorspellen, andere soorten cellen zouden moeten gebruiken die menselijke organen beter nabootsen.

Uiteindelijk vestigt dit werk een nieuwe standaard voor hoe biologische data wordt gedeeld en gebruikt. Door de inspanningen van twaalf laboratoria en meer dan 115.000 verbindingen samen te brengen, heeft het consortium een publieke bron gecreëerd die even rijk en gedetailleerd is als de genomische databases die worden gebruikt voor het in kaart brengen van menselijk DNA. Het stelt wetenschappers in staat om vragen te stellen over chemisch gedrag die voorheen onmogelijk te beantwoorden waren, door de visuele complexiteit van een cel te veranderen in een navigeerbare kaart voor medicijnontwikkeling. De gegevens zijn vrij beschikbaar en nodigen de wereldwijde wetenschappelijke gemeenschap uit om ze te verkennen, nieuwe connecties te vinden en de ontwikkeling van medicijnen voor ziekten die momenteel geen genezing hebben, te versnellen.