JUMP Cell Painting chemical dataset: Morphological map of 115,796 compounds in human cells
JUMP-Cell Paintingコンソーシアムは、15.3億個の単一細胞にわたる115,796種類の化合物による形態学的プロファイルを含む包括的な公開データセットをリリースし、画像ベースのプロファイリングをゲノミクスの規模と有用性にまで引き上げることで創薬を加速させる、堅牢で再現可能なリファレンス・リソースを確立した。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
新薬の探索において、科学者たちはしばしば規模の問題に直面します。疾患を阻止したり、がん細胞を死滅させたりするような、細胞に好ましい変化をもたらす可能性のある化学物質を見つけ出すために、数千もの化合物に対してテストを行う必要があります。数十年間、このための最も一般的な方法は、特定のタンパク質を阻害するかどうかを確認するように、単一の特定の反応を観察することでした。しかし、細胞は複雑であり、薬が作用する場合、多くの場合、一度に多くの事象を変化させます。これらの変化を理解するために、研究者たちは「セル・ペインティング（Cell Painting）」と呼ばれる手法を開発しました。この技術は、単に一つの事象を見るのではなく、核やエネルギー工場、あるいは細胞骨格といった細胞内部の機構の特定の部位を強調する6種類の異なる色の染料で細胞を染色します。これらの光る部分の写真を撮ることで、科学者は細胞の全体的な形状や質感を見ることができます。もし化学物質が細胞の健康状態を変化させれば、その写真は異なるものになります。この手法は、単一のテストでは見逃してしまうかもしれない数千の微細な詳細を捉え、細胞の状態に関する詳細な肖像画を作り出します。
長い間、これらの肖像画は異なる研究所に分散しており、結果を比較したり、大規模な知識のライブラリを構築したりすることが困難でした。現在、ある新しいプロジェクトが、これまでに集められた中で最大級の公開的な細胞肖像画ライブラリを作成することで、この問題を解決しました。主要な製薬会社や研究機関を含む18の組織によるパートナーシップであるJUMPセル・ペインティング・コンソーシアムは、11万5,000種類以上の異なる化学物質をテストするために協力しました。彼らはこれを一つのラボで行ったのではなく、世界中の12の異なる研究所において、さまざまな顕微鏡や装置を用いて実施しました。その目的は、この膨大で、一見すると乱雑な現実世界のデータが、化学物質がヒト細胞にどのように影響するかについて、依然として明確な物語を語ることができるかどうかを確認することでした。
研究者たちは、この種の研究の標準的なモデルであるU2OSとして知られる特定のヒト骨肉腫細胞に焦点を当てました。彼らはこれらの細胞を、主に10マイクロモラーの濃度で11万7,961種類のユニークな化合物で処理し、4つの時間経過後（48時間後）に高解像度の写真を撮影しました。合計で4,300万枚以上の画像が生成され、それらはコンピュータ・ソフトウェアによって分析され、各細胞の「プロファイル」を抽出しました。このプロファイルとは、細胞の外観を記述する数千の数値のリストです。チームは、すべての12箇所のサイトからのデータを、15億個以上の個々の細胞プロファイルを含む単一の統合されたデータベースへと結合しました。この膨大なデータセットは、あらゆる科学者が利用できるように、参照マップとして公開されています。
チームが投げかけた最も重要な問いの一つは、12の異なるラボからのデータが、共に機能するように信頼できるかどうかでした。各ラボが異なる顕微鏡を使用し、異なるスタッフが作業しているため、装置の違いが実際の生物学的信号をかき消してしまうリスクがありました。研究者たちは、これらの技術的な差異があるにもかかわらず、生物学的な信号は強力に維持されていることを発見しました。テストされた化合物の約15パーセントが、細胞の外観に明確で測定可能な変化を示しており、これはそれらが生物学的に活性であることを意味しています。異なるラボ間での比較においては、単一のラボ内での比較と比較して信号がわずかに弱まりましたが、その差はデータが有用であり続けるには十分に小さいものでした。これは、グローバルなネットワークのラボが、実在する生物学的効果を検出する能力を失うことなく、単一の強力なリソースを作成するために、自分たちの仕事を成功裏に統合できることを証明しました。
このライブラリの力は、隠れたつながりを明らかにする能力にあります。研究者たちは、同じ生物学的標的や作用機序を共有する化学物質は、非常に類似した細胞の肖像画を生み出す傾向があることを発見しました。もし二つの異なる薬が同じタンパク質をブロックするように設計されているならば、それらが処理する細胞は、たとえ薬自体が化学的に全く異なって見えたとしても、顕微鏡下では似たように見えるはずです。この「連座制（guilt by association）」の原理により、科学者は未知の新しい化合物を、データベース内の何百万もの他のものと比較することができます。もし未知の化合物が、特定のタンパク質を標的とする既知の薬のグループと似た細胞の肖像画を持っているならば、その新しい化合物も同様の方法で作用している可能性が非常に高いのです。この研究は、この手法が極めて正確であることを示しました。既知の標的を持つ化合物は、偶然よりもはるかに高い頻度で、データ内において「隣人」として発見されました。
チームはまた、化学物質の構造とその細胞への影響との関係を探求するために、このデータを使用しました。彼らは、化学的に似た形状を持つ物質がしばしば類似した細胞変化を生み出すものの、それが常に真実であるとは限らないことを発見しました。構造的にほぼ同一に見える化学物質であっても、細胞に対して全く異なる影響を与えることがあり、これは「アクティビティ・クリフ（activity cliff：活性の崖）」と呼ばれる現象です。逆に、構造が大きく異なる化学物質が、同じ細胞の結果を生み出すこともあります。これらの関係をマッピングすることで、研究者たちは、創薬開発者がこれらの「崖」を特定し、望まない副作用を引き起こす可能性のある化学物質を回避するのに役立つツールを作成しました。また、化学物質の特定の物理的特性、例えば脂質への溶けやすさなどが、細胞に目に見える変化を引き起こす可能性を高める一方で、それらの特性がその変化が一貫しているか、あるいは特異的であるかを必ずしも予測するわけではないことも発見しました。
このライブラリの実用的な価値を証明するために、研究者たちは現実世界の課題を用いてテストを行いました。彼らは、代謝に関与する特定の受容体を標的とすることが知られている一連の新しい化合物を取り上げ、それらを別の種類の膀胱癌細胞で処理しました。そして、コンピュータにその化合物が何であるかを教えることなく、これらの新しい化合物に一致するものを見つけるようデータベースに指示しました。システムは、これらの新しい化合物が、細胞分裂を停止させる既知の薬と同様の細胞肖像画を生み出すことを、成功裏に特定しました。さらなる実験により、これらの新しい化合物が実際に細胞分裂を停止させ、既知の薬と同様に老化状態へと導くことが確認されました。これは、研究者が、たとえ手元に少量のサンプルしかなく、ライブラリの構築に使用されたものとは異なるタイプの細胞を使用していたとしても、この公開ライブラリを使用して新しい薬がどのように作用するかを解明できることを実証しました。
このプロジェクトは、この種のデータができることの限界についても明らかにしました。細胞の肖像画は、薬が細胞の形状や直接的な標的にどのように影響するかを予測することには優れていましたが、肝臓での薬の代謝プロセスのような、生体全体の仕組みに薬がどのように影響するかを予測することには適していませんでした。これは、テスト用の細胞が培養皿の中で育てられており、生きている生物のような、肝臓の薬物処理能力といった複雑なシステムを欠いているためです。研究者たちは、これらのより広範な影響を予測するためには、将来の研究において、人間の臓器をより良く模倣する異なるタイプの細胞を使用する必要があると指摘しました。
最終的に、この研究は、生物学的データがどのように共有され、使用されるかについての新しい基準を確立するものです。12の研究所の努力と11万5,000種類以上の化合物を結集することで、コンソーシアムは、ヒトのDNAをマッピングするために使用されるゲノムデータベースと同じくらい豊かで詳細な公開リソースを作成しました。これにより、科学者は、以前は答えることが不可能であった化学物質の挙動に関する問いを投げかけることができます。細胞の視覚的な複雑さを、創薬のためのナビゲート可能な地図へと変えるのです。データは自由に利用可能であり、世界の科学コミュニティがそれを探索し、新たなつながりを見出し、現在治療法のない疾患に対する薬の開発を加速させることを歓迎しています。
自分の分野の論文に埋もれていませんか？
研究キーワードに一致する最新の論文のダイジェストを毎日受け取りましょう——技術要約付き、あなたの言語で。