JUMP Cell Painting chemical dataset: Morphological map of 115,796 compounds in human cells
JUMP-Cell Painting联盟发布了一个包含115,796种化合物在15.3亿个单细胞中的形态学特征谱的全面公开数据集，建立了一个稳健、可重复的参考资源，通过将基于图像的特征分析提升至基因组学的规模与效用，从而加速药物研发。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在寻找新药的过程中，科学家们经常面临规模化的问题。他们必须测试成千上万种化学化合物，以观察哪些化合物可能会以有益的方式改变细胞，例如阻止疾病或杀死癌细胞。几十年来，最常见的方法是寻找单一、特定的反应，比如检查一种药物是否阻断了某种特定的蛋白质。但细胞是复杂的，一种有效的药物往往会同时改变许多事物。为了理解这些变化，研究人员开发了一种称为“细胞绘图”（Cell Painting）的方法。这种技术并非只观察单一事物，而是用六种不同颜色的染料对细胞进行染色，每种染料都突出显示细胞内部机制的一个特定部分，例如细胞核、能量工厂或骨架。通过拍摄这些发光部分的照片，科学家可以观察细胞的整体形状和纹理。如果某种化学物质改变了细胞的健康状况，照片看起来就会有所不同。这种方法生成了一幅详细的细胞状态肖像，捕捉到了单一测试可能会遗漏的数千个微小细节。
长期以来，这些肖像分散在不同的实验室中，使得比较结果或建立大型知识库变得困难。现在，一个新项目通过创建有史以来组建的最大型公开细胞肖像库解决了这一问题。JUMP 细胞绘图联盟（JUMP Cell Painting Consortium）是一个由包括大型制药公司和研究机构在内的 18 个组织组成的合作伙伴关系，他们共同测试了超过 115,000 种不同的化学化合物。他们并非在一个实验室中完成这项工作，而是在全球 12 个不同的实验室中，使用各种显微镜和设备进行测试。其目标是观察这种大规模、杂乱的现实世界数据是否仍能清晰地讲述化学物质如何影响人类细胞的故事。
研究人员专注于一种特定的类型为 U2OS 的人类骨癌细胞，这是此类研究的标准模型。他们用 115,796 种独特的化合物处理这些细胞，浓度大多为 10 微摩尔，并在 48 小时后拍摄了高分辨率的照片。该项目总共生成了超过 4,300 万张图像，随后由计算机软件进行分析，以提取每个细胞的“特征谱”（profile）。这个特征谱是一个描述细胞外观的包含数千个数字的列表。团队将来自所有 12 个站点的数据整合到一个统一的数据库中，其中包含超过 15 亿个独立的细胞特征谱。这个庞大的数据集现在已向任何科学家开放使用，作为化学物质如何改变细胞行为的参考图谱。
研究人员提出的最重要的课题之一是，来自 12 个不同实验室的数据是否可以被信任并协同工作。由于每个实验室使用的显微镜不同且人员不同，存在设备差异淹没实际生物信号的风险。研究人员发现，尽管存在这些技术上的差异，生物信号依然保持强劲。大约 15% 的测试化合物显示出细胞外观的明显、可测量的变化，这意味着它们具有生物活性。虽然在跨实验室比较结果时，信号比在单个实验室内部比较时略弱，但这种差异很小，足以使数据保持有用。这证明了全球实验室网络可以成功地结合他们的工作，创造出一个单一且强大的资源，而不会失去检测真实生物效应的能力。
该库的力量在于其揭示隐藏联系的能力。研究人员发现，具有相同生物靶点或作用机制的化学物质往往会产生非常相似的细胞肖像。如果两种不同的药物旨在阻断同一种蛋白质，那么它们处理的细胞在显微镜下看起来会很相似，即使这些药物在化学结构上看起来完全不同。这种“连坐原则”（guilt by association）允许科学家将一种新的、未知的化合物与其数据库中的数百万个其他化合物进行对比。如果未知化合物看起来像是一组针对特定蛋白质的已知药物，那么它极有可能以相同的方式发挥作用。研究表明，这种方法非常准确；具有相同已知靶点的化合物比随机情况下更频繁地出现在数据中的“邻居”位置。
团队还利用这些数据探索了化学结构与其对细胞影响之间的关系。他们发现，虽然形状相似的化学物质通常会产生相似的细胞变化，但这并不总是成立。一些结构几乎完全相同的化学物质可能会产生截然不同的细胞效应，这种现象被称为“活性悬崖”（activity cliff）。相反，一些结构迥异的化学物质也可能产生相同的细胞结果。通过绘制这些关系，研究人员创建了一个工具，可以帮助药物开发者识别这些“悬崖”，并避开可能引起副作用的化学物质。他们还发现，某些化学物质的物理性质（例如其在脂肪中的溶解度）使其更有可能引起可见的细胞变化，但这些性质并不总能预测这种变化是否具有一致性或特异性。
为了证明该库的实际价值，研究人员用一个现实世界的挑战对其进行了测试。他们选取了一组已知针对代谢相关特定受体的新化合物，并用它们处理了一种不同类型的膀胱癌细胞。然后，他们要求数据库在不告知计算机这些化合物是什么的情况下，寻找匹配项。系统成功识别出这些新化合物产生的细胞肖像与已知停止细胞分裂的药物相似。进一步的实验证实，这些新化合物确实导致细胞停止分裂并进入衰老状态，正如那些已知药物一样。这证明了研究人员即使只有少量样本，并且使用的是与构建库时不同的细胞类型，也可以利用这个公开库来了解一种新药的作用机制。
该项目也强调了这类数据能力的局限性。虽然细胞肖像在预测药物如何影响细胞形状或其直接靶点方面表现出色，但在预测药物如何影响整个人体（例如引起肝损伤或心脏问题）方面表现并不理想。这是因为测试细胞是在培养皿中生长的，缺乏像人类器官那样复杂的生命体系统（例如肝脏处理药物的能力）。研究人员指出，要预测这些更广泛的影响，未来的研究需要使用能更好地模拟人类器官的不同类型的细胞。
最终，这项工作为生物数据如何共享和使用建立了新标准。通过汇集 12 个实验室和超过 115,000 种化合物的努力，该联盟创建了一个与用于绘制人类 DNA 的基因组数据库一样丰富且详细的公共资源。它允许科学家提出以前无法回答的关于化学行为的问题，将细胞的视觉复杂性转化为一张用于药物研发的可导航地图。这些数据是免费开放的，邀请全球科学界去探索、寻找新的联系，并加速目前尚无治愈方法的疾病的药物开发进程。
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