JUMP Cell Painting chemical dataset: Morphological map of 115,796 compounds in human cells
JUMP-Cell Painting 컨소시엄은 15억 3천만 개의 단일 세포에 걸친 115,796개 화합물의 형태학적 프로파일을 포함하는 포괄적인 공개 데이터셋을 발표하였으며, 이는 이미지 기반 프로파일링을 유전체학의 규모와 유용성 수준으로 끌어올림으로써 신약 개발을 가속화하는 강력하고 재현 가능한 참조 자원을 구축하였습니다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
새로운 의약품을 찾는 과정에서 과학자들은 종종 규모의 문제에 직면합니다. 그들은 어떤 화합물이 질병을 멈추거나 암세포를 죽이는 것과 같이 세포를 유익한 방식으로 변화시킬 수 있는지 확인하기 위해 수천 개의 화학 화합물을 테스트해야 합니다. 수십 년 동안 이를 수행하는 가장 일반적인 방법은 특정 약물이 하나의 특정 단백질을 차단하는지 확인하는 것과 같이 단일하고 구체적인 반응을 관찰하는 것이었습니다. 하지만 세포는 복잡하며, 효과가 있는 약물은 종종 동시에 많은 것들을 변화시킵니다. 이러한 변화를 이해하기 위해 연구자들은 "셀 페인팅(Cell Painting)"이라 불리는 방법을 개발했습니다. 이 기술은 단순히 한 가지만을 보는 대신, 핵, 에너지 공장, 또는 골격과 같은 세포 내부 기계의 특정 부분을 강조하는 여섯 가지 서로 다른 색상의 염료로 세포를 염색합니다. 이 빛나는 부분들의 사진을 찍음으로써 과학자들은 세포의 전반적인 모양과 질감을 볼 수 있습니다. 만약 화학 물질이 세포의 건강 상태를 변화시킨다면, 그 사진은 다르게 보일 것입니다. 이 방법은 단일 테스트가 놓칠 수 있는 수천 가지의 미세한 세부 사항을 포착하여 세포 상태에 대한 상세한 초상화를 만들어냅니다.
오랫동안 이러한 초상화들은 서로 다른 실험실들에 흩어져 있어 결과를 비교하거나 방대한 지식 라이브러리를 구축하기 어려웠습니다. 이제 한 프로젝트가 이들이 가장 큰 규모의 공개적인 세포 초상화 라이브러리를 구축함으로써 이 문제를 해결했습니다. 주요 제약 회사와 연구 기관을 포함한 18개 조직의 파트너십인 JUMP 셀 페인팅 컨소시엄(JUMP Cell Painting Consortium)은 115,000개 이상의 서로 다른 화학 화합물을 테스트하기 위해 협력했습니다. 그들은 이 작업을 한 곳의 실험실이 아니라 전 세계 12개의 서로 다른 실험실에서 다양한 현미경과 장비를 사용하여 수행했습니다. 목표는 이 거대하고 무질서한 실제 데이터가 인간 세포에 화학 물질이 어떻게 영향을 미치는지에 대해 여전히 명확한 이야기를 들려줄 수 있는지 확인하는 것이었습니다.
연구진은 이러한 연구의 표준 모델로 사용되는 인간 골암 세포 유형인 U2OS에 집중했습니다. 그들은 이 세포들을 대부분 10 마이크로몰 농도의 115,796가지 고유한 화합물로 처리한 후 48시간 뒤에 고해상도 사진을 촬영했습니다. 총 4,300만 장 이상의 이미지가 생성되었으며, 이 이미지들은 컴퓨터 소프트웨어에 의해 분석되어 각 세포의 "프로필"을 추출했습니다. 이 프로필은 세포의 외형을 설명하는 수천 개의 숫자로 이루어진 목록입니다. 팀은 12개 사이트의 데이터를 모두 결합하여 15억 개 이상의 개별 세포 프로필을 포함하는 단일 통합 데이터베이스를 구축했습니다. 이 방대한 데이터셋은 이제 어떤 과학자라도 사용할 수 있도록 공개되어 있으며, 화학 물질이 세포 행동을 어떻게 변화시키는지에 대한 참조 지도로 기능합니다.
연구진이 던진 가장 중요한 질문 중 하나는 12개의 서로 다른 실험실에서 나온 데이터를 신뢰하여 함께 사용할 수 있는지였습니다. 각 실험실은 서로 다른 현미경을 사용하고 서로 다른 인력을 배치했기 때문에, 장비의 차이가 실제 생물학적 신호를 압도할 위험이 있었습니다. 연구진은 이러한 기술적 변동에도 불구하고 생물학적 신호가 여전히 강력하다는 것을 발견했습니다. 테스트된 화합물의 약 15%가 세포의 외형에서 명확하고 측정 가능한 변화를 보여주었는데, 이는 생물학적으로 활성 상태임을 의미합니다. 여러 실험실 간의 결과를 비교했을 때가 단일 실험실 내의 결과와 비교했을 때보다 신호가 약간 약해지기는 했지만, 그 차이는 데이터가 여전히 유용할 정도로 작았습니다. 이는 글로벌 네트워크의 실험실들이 실제 생물학적 효과를 감지하는 능력을 잃지 않으면서도, 자신들의 작업을 결합하여 하나의 강력한 자원을 성공적으로 만들어낼 수 있음을 증명했습니다.
이 라이브러리의 힘은 숨겨진 연결 고리를 밝혀내는 능력에 있습니다. 연구진은 동일한 생물학적 표적이나 작용 기전을 공유하는 화학 물질들이 매우 유사한 세포 초상화를 만들어낸다는 것을 발견했습니다. 만약 두 가지 서로 다른 약물이 동일한 단백질을 차단하도록 설계되었다면, 그 약물들이 처리한 세포들은 비록 화학적으로는 완전히 달라 보일지라도 현미경 아래에서 서로 비슷하게 보일 것입니다. 이 "연좌제(guilt by association)" 원칙을 통해 과학자들은 새로운 미지의 화합물을 가져와 데이터베이스에 있는 수백만 개의 다른 화상들과 비교할 수 있습니다. 만약 미지의 화합물이 특정 단백질을 표적으로 하는 알려진 약물 그룹과 유사한 세포 초상화를 가진다면, 그 새로운 화합물이 동일한 방식으로 작동할 가능성이 매우 높습니다. 연구는 이 방법이 매우 정확하다는 것을 보여주었으며, 알려진 표적을 가진 화합물들이 우연히 발생하는 빈도보다 훨씬 더 자주 데이터상에서 이웃으로 발견되었습니다.
팀은 또한 데이터의 관계를 탐구하기 위해 화학적 구조와 세포에 미치는 영향 사이의 관계를 조사했습니다. 그들은 화학 물질의 모양이 비슷하면 종종 유사한 세포 변화를 일으키지만, 이것이 항상 사실은 아니라는 점을 발견했습니다. 구조적으로 거의 동일해 보이는 일부 화학 물질이 세포에 완전히 다른 영향을 미칠 수 있는데, 이는 "활동 절벽(activity cliff)"이라고 알려진 현상입니다. 반대로, 구조가 매우 다른 일부 화학 물질들이 동일한 세포 결과를 만들어내기도 합니다. 이러한 관계를 매핑함으로써 연구진은 약물 개발자들이 이러한 절벽을 포착하고 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있는 화학 물질을 피할 수 있도록 돕는 도구를 만들었습니다. 또한 그들은 화학 물질의 특정 물리적 특성, 예를 들어 지방에 녹는 정도가 세포에 눈에 띄는 변화를 일으킬 가능성을 높이지만, 이러한 특성이 그 변화가 일관되거나 특이적일지를 항상 예측하는 것은 아니라는 점도 발견했습니다.
연구진은 이 라이브러리의 실질적인 가치를 입증하기 위해 실제적인 과제로 테스트를 진행했습니다. 그들은 대사 과정에 관여하는 특정 수용체를 표적으로 하는 것으로 알려진 소수의 새로운 화합물들을 가져와, 이와 다른 유형의 방광암 세포를 처리했습니다. 그런 다음 컴퓨터에게 그 화합물들이 무엇인지 알려주지 않은 채, 이 새로운 화합물들에 대한 일치 항목을 찾도록 요청했습니다. 시스템은 이 새로운 화합물들이 세포 분열을 멈추게 하는 것으로 알려진 약물들과 유사한 세포 초상화를 생성한다는 것을 성공적으로 식별해 냈습니다. 추가 실험을 통해 이 새로운 화합물들이 실제로 세포 분열을 멈추고 노화 상태로 진입하게 한다는 것이 확인되었으며, 이는 알려진 약물들과 동일한 방식이었습니다. 이는 연구자가 라이-브러리를 사용하여, 비록 샘플이 몇 개뿐이고 라이브러리를 구축할 때 사용했던 것과는 다른 유형의 세포를 사용하더라도 새로운 약물이 어떻게 작동하는지 알아낼 수 있음을 입증했습니다.
이 프로젝트는 이러한 종류의 데이터가 할 수 있는 한계점 또한 강조했습니다. 세포 초상화는 약물이 세포의 모양이나 즉각적인 표적에 어떻게 영향을 미칠지는 매우 잘 예측했지만, 약물이 전체 인체에 미치는 영향, 예를 들어 간 손상이나 심장 문제 등을 예측하는 데는 적합하지 않았습니다. 이는 테스트용 세포가 배양 접시에서 자라며 간의 약물 대사와 같은 살아있는 유기체의 복잡한 체계를 갖추고 있지 않기 때문입니다. 연구진은 이러한 더 넓은 범위를 예측하기 위해서는 인간 장기를 더 잘 모방하는 다른 유형의 세포를 사용하는 미래 연구가 필요하다고 언급했습니다.
궁극적으로, 이 작업은 생물학적 데이터를 공유하고 사용하는 방식에 대한 새로운 표준을 확립합니다. 12개 실험실과 115,000개 이상의 화합물을 결집함으로써, 컨소시엄은 인간의 DNA를 지도화하는 데 사용되는 게놈 데이터베이스만큼 풍부하고 상세한 공공 자원을 만들어냈습니다. 이는 과학자들이 이전에는 답할 수 없었던 화학적 행동에 대한 질문을 던질 수 있게 하며, 세포의 시각적 복잡성을 약물 발견을 위한 탐색 가능한 지도로 탈바꿈시켰습니다. 이 데이터는 자유롭게 이용 가능하며, 전 세계 과학계가 이를 탐구하고, 새로운 연결 고리를 찾으며, 현재 치료법이 없는 질병에 대한 의약품 개발을 가속화할 수 있도록 초대하고 있습니다.
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